Pharmaserv na bieżąco w zakresie regulacji GMP

Jako usługodawca z wieloletnim doświadczeniem w regulowanym zakresie GMP, firma Pharmaserv GmbH & Co. KG wspiera swoich klientów od projektowania po działania kwalifikacyjne. Przy tym opracowuje koncepcje, planuje i buduje pomieszczenia czyste oraz przeprowadza niezbędne kroki kwalifikacyjne i dowody pomiarowe. Pomieszczenia są konstruowane z systemów profili aluminiowych - zgodnie z życzeniem klienta - od ochrony dostępu po pełne obszary TAV (technologiczny system obsługi).

Obecny załącznik 1 do dobrej praktyki wytwarzania

Obecny załącznik 1 do wytycznych GMP UE opisuje aktualne wymagania dotyczące produkcji leków sterylnych, również w odniesieniu do przepływu powietrza podczas zamknięcia sterylnie napełnianych fiolków. Załącznik 1 obowiązuje od marca 2008 roku, a regulacje musiały zostać wdrożone do marca 2009 roku, a w przypadku zamknięcia fiolków sterylnych do marca 2010 roku.

Co się zmieniło w porównaniu do starego załącznika 1?
Klasyfikacja pomieszczeń czystych
Monitorowanie rutynowe
Kryteria akceptacji dla testów z użyciem mediów
Określenie poziomu bioburden
Zamknięcie fiolki

Dla producenta urządzeń, konstrukcji linii do napełniania, przepływu powietrza oraz usługodawcy serwisowego, kluczowe punkty to klasyfikacja pomieszczeń czystych, monitoring i zamknięcie fiolki, ponieważ wpływają one na konstrukcję, rodzaj przepływu powietrza, a także na kontrolę niepełnych zamknięć fiolki (np. osadzenie korka). Mają one wpływ na koncepcje monitorowania zarówno dla automatycznych systemów monitorujących z trwałymi czujnikami, jak i dla rutynowych pomiarów z użyciem urządzeń mobilnych, a także na przeprowadzanie pomiarów kwalifikacyjnych w pomieszczeniach czystych. Konstrukcyjnie, nowe wymagania wymusiły również wprowadzenie zmian w istniejących instalacjach lub opracowanie innych innowacyjnych rozwiązań dla nowych instalacji.

Wraz z wymaganiami pojawia się oczywiście kwestia wdrożenia: co należy zrobić w istniejących instalacjach, jak planować nowe urządzenia?

Klasyfikacja pomieszczeń czystych

Klasyfikacja pomieszczeń czystych została dostosowana do normy ISO 14644.

• Minimalna liczba punktów pomiarowych jest określana zgodnie z ISO 14644.
  - Minimalne objętości pomiarowe są ustalane zgodnie z ISO 14644 - z wyjątkiem obszaru A, gdzie powinno się mierzyć 1 m³ na punkt pomiarowy.
  
• Analiza i ocena muszą być przeprowadzone zgodnie z ISO 14644, z zastosowaniem granicznych wartości załącznika 1.

	Maksymalna dopuszczalna liczba cząstek na m³ (równa lub większa od podanej wielkości) [wartości w nawiasach stare wartości]
	Stan spoczynku		Stan pracy
Klasa	0,5 µm	5,0 µm	0,5 µm	5,0 µm
A	3.520 [3500]	20 [1]	3.520 [3500]	20 [1]
B	3.520 [3500]	29 [1]	352.000 [350.000]	2.900 [2000]
C	352.000 [350.000]	2.900 [2000]	3.520.000 [3.500.000]	29.000 [20.000]
D	3.520.000 [3.500.000]	29.000 [20.000]	nie ustalono	nie ustalono

Statystyczna ocena i objętości próbek są tym samym jasno określone. Dla usługodawców jest to wyraźnie ustalone, jak powinni postępować przy znanej klasie pomieszczenia czystego.

Monitorowanie rutynowe
W przypadku monitorowania rutynowego, poprzez analizę ryzyka, należy określić punkty pomiarowe. W obszarach A należy monitorować liczbę cząstek, aby szybko wykrywać krótkotrwałe zdarzenia i pogorszenia, co może wywołać alarm. W obszarach B nie jest konieczne ciągłe monitorowanie, ale jest to zalecane i powinno być ocenione w ramach analizy ryzyka. Jeśli podczas pracy istnieje ryzyko uszkodzenia lub zanieczyszczenia urządzeń pomiarowych lub ryzyko błędnych pomiarów spowodowanych cząstkami uwalnianymi w procesie, monitorowanie cząstek może być ograniczone do czasu czyszczenia i symulowanych przebiegów.

Również minimalna objętość próbki 1 m³ nie jest już wymagana do monitorowania. Zaleca się raczej monitorowanie w taki sposób, aby szybko wykrywać zmiany.

W przypadku sterylnych fiolki warunki otoczenia zostały dokładnie określone, tak aby uznawać je za całkowicie zamknięte dopiero po zamknięciu. Fiolki częściowo zamknięte do pełnego zamknięcia muszą być przechowywane w warunkach klasy A, czyli od napełniania do zamknięcia i zamknięcia fiolki nie mogą opuszczać kontrolowanego obszaru klasy A. Ze względu na możliwą emisję cząstek, stacja zamknięcia powinna mieć oddzielny system wentylacji.

Zmiany te w załączniku 1 mają wpływ na rozwiązania konstrukcyjne i dowody zgodności z wymaganymi parametrami technicznymi pomieszczeń czystych, co czasami wymaga innych podejść i większego nakładu pracy konstrukcyjnej.

Ochronne funkcje można osiągnąć poprzez zabezpieczenia z obszarami TAV, aby uzyskać przepływ wypierający w kształcie tłoka, aż po systemy izolacyjne. To, które rozwiązanie jest najlepsze technicznie i ekonomicznie dla danego przypadku, musi być wypracowane na podstawie analiz ryzyka, studiów wykonalności i kalkulacji kosztów. Niezależnie od wybranego rozwiązania, muszą być spełnione wymogi załącznika 1. Należy zawsze dbać o to, aby ewentualne zanieczyszczenia z otoczenia lub od operatora nie były transportowane do produktu.

Przedsięwzięcia związane z przebudową lub modernizacją urządzeń do sterylnych fiolki często obejmowały wcześniej badania i oceny. Głównym elementem tych badań były wizualizacje przepływów w różnych stanach pracy. Na ich podstawie można wyciągać odpowiednie wnioski i wprowadzać ulepszenia.

Wizualizacja przepływów jest również kluczowym elementem testów nowych urządzeń i stanowi kryterium dla dalszych działań optymalizacyjnych.

Wymagane są rozbudowane działania kwalifikacyjne obejmujące pełny zakres procesu napełniania fiolki aż do zamknięcia.

Oprócz dowodów braku zanieczyszczeń w przypadku medialfill, które zostały wzmocnione, konieczne są kosztowne badania potwierdzające parametry otoczenia.

Na urządzeniach i w ich bezpośrednim otoczeniu należy mierzyć obciążenie powierzchni mikrobiologicznego zanieczyszczenia. W powietrzu należy określić poziom obciążenia mikrobiologicznego. Również w późniejszej eksploatacji, zarówno w otoczeniu B, jak i w obszarze A, obciążenie musi być nadal monitorowane.

Limity mikrobiologiczne

	Zalecane limity mikrobiologicznego zanieczyszczenia (a)
Klasa	Próbka powietrza KBE/m³	Płytki sedymentacyjne (średnica 90 mm) KBE/4 godziny (b)	Płytki kontaktowe (średnica 55 mm) KBE/platkę	Odcisk rękawic 5 palców KBE/rękawica
A	< 1	< 1	< 1	< 1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	-
D	200	100	50	-

Podobnie w instalacjach instalowane są stacjonarne punkty pomiaru cząstek i automatyczne systemy monitorujące. Monitorują one cząstki unoszące się w powietrzu oraz prędkość przepływu powietrza w punktach odniesienia. Również temperatura i wilgotność powietrza mogą być monitorowane.

Podczas testów kwalifikacyjnych przeprowadza się rozbudowane pomiary prędkości przepływu powietrza na całej powierzchni obszaru TAV (TAV = turbulencja niskiego przepływu wypierającego).

Z pomocą przenośnych liczników cząstek i zbieraczy mikroorganizmów powietrza potwierdza się przestrzeganie limitów zarówno w stanie spoczynku, jak i podczas pracy.

W celu potwierdzenia ochronnego działania przepływu wypierającego, kierunku przepływu i ewentualnych różnic ciśnienia, bardzo skutecznym narzędziem jest wizualizacja przepływu. Przy jej pomocy, korzystając z niemal izotermicznej mgły, można pokazać przepływy powietrza w chronionej strefie, dokumentując je zdjęciami i filmami.

Zwłaszcza dokumentacja wideo jest coraz częściej wymagana przez audytorów, nawet jeśli nie jest to wyraźnie wskazane w wytycznych.

Oprócz wymienionych powyżej dowodów pomiarowych, wizualizacja jest najlepszą metodą dokumentowania przepływu powietrza we wszystkich stanach pracy na miejscu użytkowania.

Oczywiście ważne jest, aby wybrana techniczna konstrukcja umożliwiała przeprowadzenie wszystkich wymaganych pomiarów i testów. Szczególnie podczas testów w stanie pracy nie mogą wystąpić zmiany, które nie odpowiadają normalnej eksploatacji. Należy więc wprowadzić odpowiednie zabezpieczenia umożliwiające pomiar.

Coraz większą uwagę zwraca się na analizę ryzyka i ocenę ryzyka.

Umożliwiają one celowe wykrywanie, ocenę i minimalizację zagrożeń. Dzięki analizie ryzyka można również opracować mniej kosztowne rozwiązania.

Skoncentrowane na kliencie i najnowsze rozwiązania
W dziedzinie technologii pomieszczeń czystych Pharmaserv rozszerzył zakres usług pomiarowych zgodnie z wymaganiami rynku i przepisów. Obejmuje to określenie klas czystości powietrza zgodnie z ISO, VDI, wytycznymi GMP dotyczącymi cząstek unoszących się w powietrzu i drobnoustrojów. Oczywiście wykonywane i oceniane są szerokie spektrum pomiarów kwalifikacyjnych. Oprócz określenia klasy czystości powietrza, czasu oddechu i wymiany powietrza, przeprowadzane są także pomiary filtrów powietrza (w dopływie i odprowadzeniu) oraz inne pomiary parametrów powietrza, takie jak temperatura i wilgotność. W ostatnich latach Pharmaserv rozwinął kompetencje w zakresie wizualizacji warunków przepływu, np. w izolatorach, obszarach z przepływem niskiej turbulencji lub w przejściach w obszarach ograniczających pomieszczenia czyste. Technicy serwisowi Pharmaserv posiadają duże doświadczenie i szeroką wiedzę w zakresie testowania mikrobiologicznych barier bezpieczeństwa klasy 1 do 3 oraz systemów barier (urządzenia separacyjne) różnych producentów. Przy większych projektach (np. uruchomieniach) i podczas przestojów serwisowych Pharmaserv jest w stanie reagować bardzo elastycznie. Współpraca działów umożliwia rozszerzenie zasobów i tym samym fachowe i zgodne z wymaganiami realizacje w wyznaczonym przez klienta terminie.