Pharmaserv a la vanguardia en el ámbito regulado por GMP

Como proveedor de servicios con larga experiencia en el ámbito regulado por GMP, Pharmaserv GmbH & Co. KG apoya a sus clientes desde la planificación del proyecto hasta las actividades de calificación. Para ello, el proveedor desarrolla conceptos, planifica y construye recintos en salas limpias adecuados y realiza los pasos necesarios de calificación y las pruebas metrológicas correspondientes. Los recintos se fabrican a partir de sistemas de perfiles de aluminio - según las necesidades del cliente - desde simples sistemas de protección contra accesos hasta áreas completas TAV (Procedimiento de procesamiento basado en tecnología). 

El anexo 1 actual para buenas prácticas de fabricación

El anexo 1 actual de la directriz GMP de la CE describe los requisitos vigentes para la fabricación de medicamentos estériles, también en relación con la conducción del aire en la envasadora de viales llenados de forma aséptica. El anexo 1 está en vigor desde marzo de 2008 y las regulaciones debieron implementarse hasta marzo de 2009, o para la envasadora de viales llenados de forma aséptica, hasta marzo de 2010.

¿Qué ha cambiado respecto al antiguo anexo 1?
Clasificación de salas limpias
Monitoreo rutinario
Criterios de aceptación para llenado con medios
Determinación del bioburden
Envasado de viales

Para el fabricante de equipos, la construcción de las líneas de llenado, la conducción del aire y el servicio técnico, los puntos principales son la clasificación de salas limpias, el monitoreo y el envasado de viales, ya que influyen en la construcción, el tipo de conducción del aire, así como en el recinto y también en el control de viales no completamente cerrados (asiento de tapón, etc.). Tienen impacto en los conceptos de monitoreo tanto para sistemas automáticos con sensores fijos como para mediciones de rutina con dispositivos móviles y en la realización de mediciones de calificación en las salas limpias. Constructivamente, los nuevos requisitos también implican cambios en instalaciones existentes o, en nuevas instalaciones, el desarrollo de soluciones innovadoras.

Con los requisitos, por supuesto, también llega la implementación: ¿Qué debe hacerse en instalaciones existentes y cómo planificar nuevas instalaciones?

La clasificación de salas limpias

La clasificación de salas limpias se ha adaptado a la ISO 14644.

• La cantidad mínima de puntos de medición se determina según la ISO 14644.
  - Las volúmenes mínimos de medición se determinan según la ISO 14644, con excepción en la categoría A, donde se debe medir 1 m³ por punto de medición.
  
• La evaluación y valoración se realiza de acuerdo con la ISO 14644, con los límites establecidos en el anexo 1.

	Número máximo permitido de partículas por m³ (igual o mayor que el tamaño especificado) [Valores entre paréntesis para valores antiguos]
	Estado de reposo		Estado de funcionamiento
Clase	0,5 µm	5,0 µm	0,5 µm	5,0 µm
A	3.520 [3500]	20 [1]	3.520 [3500]	20 [1]
B	3.520 [3500]	29 [1]	352.000 [350.000]	2.900 [2000]
C	352.000 [350.000]	2.900 [2000]	3.520.000 [3.500.000]	29.000 [20.000]
D	3.520.000 [3.500.000]	29.000 [20.000]	no establecido	no establecido

De este modo, la evaluación estadística y los volúmenes de muestra están claramente definidos. Para los servicios de mantenimiento, está claramente establecido cómo deben proceder en función de la clase de sala limpia conocida.

El monitoreo rutinario
Para el monitoreo rutinario, se determinan los puntos de medición mediante un análisis de riesgos. En áreas de categoría A y B, se deben monitorear los niveles de partículas para detectar eventos de corta duración y deterioros, y activar alarmas. En áreas de categoría B, ya no es obligatorio monitorear continuamente, aunque se recomienda y debe evaluarse mediante un análisis de riesgos. Si durante la operación existe riesgo de daño o contaminación de los instrumentos de medición o de mediciones erróneas por partículas generadas por el proceso, el monitoreo de partículas puede limitarse al período de limpieza y a procesos simulados.

Asimismo, ya no se exige un volumen mínimo de muestra de 1 m³ para el monitoreo. En cambio, se busca que las variaciones se detecten rápidamente mediante una vigilancia adecuada.

Para los viales asépticos, las condiciones ambientales se definieron de modo que solo después del envasado se consideren completamente cerrados. Los viales parcialmente cerrados hasta su cierre completo deben almacenarse bajo condiciones de clase A, es decir, no deben abandonar la zona controlada de clase A desde el llenado hasta el cierre y envasado. Debido a la posible liberación de partículas, la estación de envasado debe estar separada y contar con su propio sistema de conducción de aire.

Para los proveedores de servicios, estos cambios en el anexo 1 respecto a las soluciones constructivas y la comprobación del cumplimiento de los parámetros técnicos de salas limpias implican, en algunos casos, procedimientos diferentes y un mayor esfuerzo constructivo.

Las medidas de protección pueden lograrse mediante recintos con áreas TAV para alcanzar un desplazamiento de desplazamiento de émbolo, hasta sistemas similares a aisladores. La mejor solución técnica y económica para cada caso debe determinarse mediante análisis de riesgos, estudios de viabilidad y análisis de costos. Independientemente de la solución elegida, se deben cumplir los requisitos del anexo 1. Siempre se debe garantizar que las posibles contaminaciones del entorno o del operador sean transportadas lejos del producto.

Para la conversión o actualización de instalaciones para viales asépticos, se han realizado y evaluado previamente estudios, principalmente visualizaciones de flujo en diferentes estados de operación. De estos estudios se derivan las mejoras correspondientes.

La visualización del flujo también es un elemento principal en las nuevas instalaciones y un criterio para futuras optimizaciones.

Para toda la línea de llenado y cierre de viales, se deben realizar amplias actividades de calificación.

Además de las pruebas de libertad de contaminación en el llenado de medios, que se han intensificado, se deben realizar pruebas exhaustivas para verificar los parámetros ambientales.

En las instalaciones y en su entorno directo, se deben medir las cargas microbianas en superficies. También se debe determinar la carga microbiana en el aire del ambiente. Incluso en operación posterior, las cargas en el entorno B y en el área A deben seguir siendo monitoreadas.

Límites microbiológicos

	Valores límite recomendados para la contaminación microbiológica (a)
Clase	Muestra de aire UFC/m³	Placas de sedimentación (diámetro 90 mm) UFC/4 horas (b)	Placas de contacto (diámetro 55 mm) UFC/placa	Impresión en guantes de 5 dedos UFC/guante
A	< 1	< 1	< 1	< 1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	-
D	200	100	50	-

Asimismo, en las instalaciones se instalan puntos de medición de partículas fijos y sistemas automáticos de monitoreo. Estos supervisan las partículas en el aire y la velocidad del flujo en puntos de referencia. También se puede monitorear la temperatura y la humedad del aire del ambiente.

Durante las pruebas de calificación, se determinan mediante mediciones exhaustivas la velocidad del flujo en toda la superficie del área TAV (TAV = desplazamiento turbulento con baja turbulencia).

Se verifica el cumplimiento de los límites mediante medidores portátiles de partículas y sistemas de muestreo de aire microbiológico.

Para demostrar la protección del desplazamiento de desplazamiento y la dirección del flujo, así como las posibles variaciones de presión, la visualización del flujo es un medio muy eficaz. En la visualización del flujo, se muestran, preferiblemente, con una niebla casi isotérmica, los movimientos del aire en la zona protegida, y se documentan con imágenes y videos.

Especialmente, la documentación en video es cada vez más solicitada por los auditores, incluso si no está explícitamente requerida en las directrices.

Además de las pruebas metrológicas mencionadas, la visualización es el mejor método para documentar el movimiento del aire en todos los estados de operación en el punto de uso.

Por supuesto, es importante que la configuración técnica elegida esté diseñada de modo que todas las mediciones y pruebas puedan realizarse sin problemas. Especialmente durante las pruebas en estado de operación, no deben producirse cambios que no correspondan a la operación normal. Por ello, se deben implementar las precauciones necesarias para permitir la medición.

Se presta cada vez más atención al análisis y evaluación de riesgos.

Estos ofrecen la posibilidad de detectar, evaluar y minimizar los peligros de manera específica. A través del análisis de riesgos, también se puede desarrollar la opción de soluciones menos costosas.

Orientado al cliente y siempre actualizado
En el campo de la tecnología de salas limpias, Pharmaserv ha ampliado su gama de servicios de medición conforme a los requisitos del mercado y las normativas. Esto incluye la determinación de las clases de salas limpias según ISO, VDI, la directriz GMP para partículas y gérmenes transportados por el aire. La realización y evaluación de una amplia variedad de mediciones de calificación es, por supuesto, parte del servicio. Además de determinar la clase de pureza del aire, el tiempo de recuperación y el intercambio de aire, también se realizan de forma segura y eficiente pruebas de filtros de partículas en suspensión (en admisión y extracción), así como otras mediciones del aire en relación con temperatura y humedad. En los últimos años, Pharmaserv ha desarrollado competencias en la visualización de las condiciones de flujo, por ejemplo, en aisladores, en áreas de desplazamiento turbulento de baja turbulencia o en pasajes en zonas de salas limpias. Los técnicos de servicio de Pharmaserv tienen una amplia experiencia y conocimientos en la prueba de campanas de seguridad microbiológica de las clases 1 a 3 y sistemas de barrera (dispositivos separativos) de diversos fabricantes. En proyectos mayores (por ejemplo, puesta en marcha) y en paradas de mantenimiento, Pharmaserv puede reaccionar con gran flexibilidad. La colaboración entre los departamentos permite ampliar los recursos y, por tanto, gestionar de manera adecuada y técnica la ejecución en el plazo solicitado por el cliente.