Pharmaserv all'avanguardia nel settore regolamentato GMP

Come fornitore di servizi con una lunga esperienza nel settore regolamentato GMP, Pharmaserv GmbH & Co. KG supporta i propri clienti dalla progettazione alle attività di qualificazione. In questo processo, il fornitore di servizi crea concetti, pianifica e costruisce involucri in ambienti sterili conformi alle norme, e svolge i passaggi di qualificazione necessari e le prove di misurazione. Gli involucri sono realizzati con sistemi di profili in alluminio - su richiesta del cliente - dal semplice protezione di accesso fino a aree TAV complete (procedura di imballaggio tecnica).

L'attuale Allegato 1 per le buone pratiche di produzione

L'attuale Allegato 1 della guida GMP dell'UE descrive i requisiti attuali per la produzione di medicinali sterili, anche in relazione alla conduzione dell'aria durante il riempimento asettico di fiale. L'Allegato 1 è in vigore dal marzo 2008 e le normative dovevano essere attuate entro marzo 2009, o entro marzo 2010 per il riempimento di fiale asettiche.

Cosa è cambiato rispetto al vecchio Allegato 1?
Classificazione delle camere bianche
Monitoraggio di routine
Criteri di accettazione per il riempimento con media
Determinazione del carico microbico
Riempimento di fiale

Per il costruttore di impianti, la configurazione delle linee di riempimento, la conduzione dell'aria e il servizio di assistenza, i punti principali sono la classificazione delle camere bianche, il monitoraggio e il riempimento di fiale, poiché influenzano la configurazione, il tipo di conduzione dell'aria, l'involucro e anche il controllo di fiale non completamente sigillate (posizionamento del tappo, ecc.). Questi aspetti influenzano i concetti di monitoraggio sia per sistemi automatici con sensori fissi sia per misurazioni di routine con dispositivi mobili, e sulla realizzazione delle misure di qualificazione nelle camere bianche. Con i nuovi requisiti, sono stati necessari anche modifiche alle installazioni esistenti, o per nuove installazioni, devono essere sviluppate soluzioni innovative.

Con i requisiti arrivano naturalmente anche le modalità di attuazione: cosa deve essere fatto sugli impianti esistenti, come si pianificano nuove installazioni?

La classificazione delle camere bianche

La classificazione delle camere bianche è stata adeguata alla ISO 14644.

• La quantità minima di punti di misurazione deve essere determinata secondo ISO 14644.
  - Le quantità minime di volume di misurazione sono determinate secondo ISO 14644 - con l'eccezione della zona A, dove si devono misurare 1 m³ per punto di misurazione.
  
• La valutazione e l'interpretazione devono essere eseguite in conformità alla ISO 14644 con i limiti dell'Allegato 1.

	Numero massimo di particelle consentite per m³ (uguale o superiore alla dimensione indicata) [Valori tra parentesi dei vecchi valori]
	Stato di riposo		Stato di funzionamento
Classe	0,5 µm	5,0 µm	0,5 µm	5,0 µm
A	3.520 [3500]	20 [1]	3.520 [3500]	20 [1]
B	3.520 [3500]	29 [1]	352.000 [350.000]	2.900 [2000]
C	352.000 [350.000]	2.900 [2000]	3.520.000 [3.500.000]	29.000 [20.000]
D	3.520.000 [3.500.000]	29.000 [20.000]	non stabilito	non stabilito

La valutazione statistica e anche i volumi di campionamento sono chiaramente definiti. Per i servizi di assistenza, è quindi chiaramente stabilito come procedere in linea di principio, conoscendo la classe della camera bianca.

Il monitoraggio di routine
Per il monitoraggio di routine, attraverso un'analisi dei rischi, devono essere determinati i punti di misurazione. Nelle zone A-B, i numeri di particelle devono essere monitorati in modo che eventi di breve durata e deterioramenti possano essere riconosciuti e attivati allarmi. Nelle zone B, non è più obbligatorio monitorare continuamente, ma è comunque consigliato e dovrebbe essere valutato tramite un'analisi dei rischi. Se durante l'operatività c'è il rischio di danneggiamento o contaminazione degli strumenti di misurazione o di misurazioni errate causate da particelle rilasciate dal processo, il monitoraggio delle particelle può essere limitato al tempo di riempimento e a processi simulati.

Inoltre, il volume minimo di campionamento di 1 m³ per il monitoraggio non è più richiesto. Piuttosto, si dovrebbe monitorare in modo che le variazioni siano riconosciute rapidamente.

Per le fiale asettiche, le condizioni ambientali sono state definite in modo tale che siano considerate completamente sigillate solo dopo il riempimento. Le fiale parzialmente sigillate devono essere conservate sotto condizioni di Classe A, cioè, dal riempimento alla sigillatura e al riempimento, le fiale non devono lasciare l'area controllata di Classe A. A causa del possibile rilascio di particelle, la stazione di riempimento dovrebbe essere separata con un proprio sistema di conduzione dell'aria.

Per i fornitori di servizi, queste modifiche all'Allegato 1 riguardanti le soluzioni costruttive e la dimostrazione del rispetto dei parametri tecnici richiesti comportano talvolta approcci diversi e un maggiore sforzo progettuale.

Le protezioni possono essere ottenute attraverso barriere con aree TAV, per raggiungere un flusso di displaced a forma di pistone, fino a sistemi di tipo isolatore. La soluzione tecnica ed economica migliore per il caso d'uso deve essere sviluppata tramite analisi dei rischi, studi di fattibilità e valutazioni dei costi. Indipendentemente dalla soluzione adottata, devono essere rispettate le prescrizioni dell'Allegato 1. È sempre importante assicurarsi che eventuali contaminazioni dall'ambiente o dall'operatore siano trasportate lontano dal prodotto.

Per la riconversione o l'upgrade di impianti per il riempimento di fiale asettiche, sono stati spesso condotti e valutati studi preliminari. Uno degli aspetti principali di questi studi sono state le visualizzazioni del flusso in diverse condizioni operative. Da queste sono state poi derivate le azioni di miglioramento appropriate.

La visualizzazione del flusso è anche un elemento principale dei test in nuovi impianti e un criterio per ulteriori misure di ottimizzazione.

Per l'intera gamma di operazioni di riempimento e sigillatura delle fiale, devono essere eseguite ampie misure di qualificazione.

Oltre alle prove di conformità alla contaminazione per il media fill, che sono state rafforzate, devono essere eseguiti test approfonditi per dimostrare i parametri ambientali.

Negli impianti e nell'ambiente circostante, devono essere misurate le cariche microbiche delle superfici. Nell'aria, deve essere determinata la contaminazione microbica. Anche durante il funzionamento successivo, le cariche devono continuare a essere monitorate sia nell'ambiente B sia nell'ambiente A.

Limiti microbiologici

	Valori limite raccomandati per la contaminazione microbiologica (a)
Classe	Campione d'aria KBE/m³	Piastre di sedimentazione (diametro 90 mm) KBE/4 ore (b)	Piastre di contatto (diametro 55 mm) KBE/piastre	Impronta di guanto 5 dita KBE/guanto
A	< 1	< 1	< 1	< 1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	-
D	200	100	50	-

Vengono inoltre installati punti di misurazione delle particelle stazionari e sistemi di monitoraggio automatico nelle installazioni. Questi sistemi monitorano le particelle sospese nell'aria e la velocità del flusso in punti di riferimento. È possibile anche monitorare la temperatura e l'umidità dell'aria.

Durante le prove di qualificazione, vengono condotte misurazioni approfondite della velocità del flusso su tutta la superficie dell'area TAV (TAV = flusso di displaced turbolenza bassa).

Con contatori di particelle mobili e raccoglitori di microbi dell'aria, si verifica il rispetto dei limiti sia in stato di riposo che in funzione.

Per dimostrare l'efficacia protettiva del flusso di displaced e la direzione del flusso e eventuali livelli di pressione, la visualizzazione del flusso si rivela uno strumento molto efficace. La visualizzazione del flusso utilizza, preferibilmente, una nebbia quasi isoterma per mostrare i movimenti dell'aria nella zona da proteggere, documentandoli con immagini e filmati.

Soprattutto, la documentazione video viene sempre più richiesta dagli auditor, anche se non esplicitamente prevista nelle linee guida.

Oltre alle prove metrologiche sopra descritte, essa rappresenta il metodo migliore per documentare visivamente il movimento dell'aria in tutte le condizioni operative al punto di utilizzo.

È ovviamente importante che l'allestimento tecnico scelto sia progettato in modo da consentire tutte le misurazioni e verifiche necessarie. In particolare, durante le prove in condizioni operative, non devono verificarsi modifiche che non siano conformi al normale funzionamento. Devono quindi essere adottate misure adeguate per consentire le misurazioni.

Un'attenzione sempre crescente viene rivolta all'analisi e alla valutazione dei rischi.

Questi strumenti permettono di individuare, valutare e minimizzare i pericoli in modo mirato. Attraverso l'analisi dei rischi, si ha anche la possibilità di sviluppare soluzioni meno costose.

Orientato al cliente e sempre aggiornato
Nel campo della tecnologia delle camere bianche, Pharmaserv ha ampliato la gamma di servizi di misurazione in conformità con le esigenze del mercato e delle normative. Ciò include la determinazione delle classi di camere bianche secondo ISO, VDI, linee guida GMP per particelle e germi trasportati dall'aria. La realizzazione e la valutazione di un'ampia gamma di misurazioni di qualificazione sono ovviamente incluse. Oltre alla determinazione della classe di purezza dell'aria, del tempo di recupero e dello scambio d'aria, vengono eseguiti in modo sicuro ed efficiente anche controlli di filtri a particelle (in immissione e in espulsione) e altre misurazioni dell'aria ambientale in termini di temperatura e umidità. Negli ultimi anni, Pharmaserv ha sviluppato competenze nel campo della visualizzazione delle condizioni di flusso, ad esempio in isolatori, in aree di flusso di displaced a bassa turbolenza o in operazioni di delimitazione delle camere bianche. I tecnici di servizio di Pharmaserv vantano grande esperienza e conoscenze approfondite nella verifica di cappa microbiologica di sicurezza di classe 1-3 e sistemi di barriera (dispositivi separativi) di vari produttori. Per progetti più grandi (ad esempio, avviamenti) e periodi di manutenzione, Pharmaserv è in grado di rispondere con grande flessibilità. Grazie alla collaborazione tra i reparti, è possibile ampliare le risorse e garantire un'esecuzione competente e accurata nel rispetto dei tempi richiesti dal cliente.