Pharmaserv op de nieuwste stand in de GMP-gereguleerde sector

Als Dienstleister met jarenlange ervaring in de GMP-regelgevende sector ondersteunt Pharmaserv GmbH & Co. KG haar klanten van de projectering tot de kwalificatieactiviteiten. Daarbij ontwikkelt de dienstverlener concepten, plant en bouwt cleanroom-geschikte behuizingen en voert de noodzakelijke kwalificatiestappen en meettechnische bewijzen uit. De behuizingen worden uit aluminiumprofielsystemen - naar wens van de klant - ontworpen, variërend van puur toegangsbescherming tot volledige TAV-gebieden (technisch georiënteerde afhandelingsprocedures).

De actuele Annex 1 voor goede productiemethoden

De huidige Annex 1 van de EG-GMP-richtlijn beschrijft de actuele eisen voor de productie van steriele geneesmiddelen, ook met betrekking tot de luchtbehandeling bij het verpakken van aseptisch gevulde vials. Annex 1 is sinds maart 2008 van kracht en de regelgeving moest uiterlijk maart 2009 worden geïmplementeerd, respectievelijk voor het verpakken van aseptisch gevulde vials tot maart 2010.

Wat is er veranderd ten opzichte van de oude Annex 1?
Reinraumclassificatie
Routine monitoring
Acceptatiecriteria voor media-fill
Bacteriële belastingbepaling
Verpakken van vials

Voor de machinebouwer, de opbouw van de verpakkingslijnen, de luchtbehandeling en de serviceverleners zijn vooral de punten reinraumclassificatie, monitoring en het verpakken van vials belangrijk, omdat deze de opbouw, de aard van de luchtbehandeling, de behuizing en ook de controle van niet volledig afgesloten vials (stopfitting, etc.) beïnvloeden. Ze hebben invloed op de monitoringconcepten, zowel voor automatische monitorsystemen met vaste sensoren als voor routinemetingen met mobiele apparaten, en op de uitvoering van kwalificatiemeting in de cleanrooms. Constructief gezien moesten door de nieuwe eisen ook bij bestaande installaties wijzigingen worden doorgevoerd, en bij nieuwe installaties moeten andere innovatieve oplossingen worden ontwikkeld.

Met de nieuwe eisen komt natuurlijk ook de implementatie: wat moet er gedaan worden bij bestaande installaties, en hoe plant men nieuwe installaties?

De reinraumclassificatie

De reinraumclassificatie is aangepast aan ISO 14644.

• De minimale aantal meetpunten wordt volgens ISO 14644 vastgesteld.
  - De minimale meetvolumes worden volgens ISO 14644 bepaald - met uitzondering in klasse A, waar 1 m³ per meetpunt moet worden gemeten.
  
• De evaluatie en beoordeling worden volgens ISO 14644 uitgevoerd, met de grenswaarden van Annex 1.

	Maximaal toegestane hoeveelheid deeltjes per m³ (gelijk of groter dan de vermelde grootte) [oude waarden tussen haakjes]
	Stilstand		Bedrijfstoestand
Klasse	0,5 µm	5,0 µm	0,5 µm	5,0 µm
A	3.520 [3500]	20 [1]	3.520 [3500]	20 [1]
B	3.520 [3500]	29 [1]	352.000 [350.000]
C	352.000 [350.000]	2.900 [2000]	3.520.000 [3.500.000]
D	3.520.000 [3.500.000]	29.000 [20.000]	onbekend	onbekend

De statistische beoordeling en ook de proefvolumes worden hiermee duidelijk vastgesteld. Voor de serviceverleners is dus duidelijk vastgelegd hoe zij te werk moeten gaan bij bekende reinraumklasse.

Het routine monitoring
Voor het routine monitoring worden via een risicoanalyse de meetpunten bepaald. In klasse A-gebieden moeten de deeltjesaantallen worden gemonitord, zodat korte-termijngebeurtenissen en verslechteringen kunnen worden herkend en een alarm kan worden geactiveerd. In klasse B-gebieden hoeft niet meer noodzakelijk continu te worden gemonitord, maar het wordt wel aanbevolen en moet via een risicoanalyse worden geëvalueerd. Als er tijdens de werking gevaar bestaat voor beschadiging of vervuiling van meetapparatuur of voor foutmetingen door procesgerelateerde deeltjes, kan de deeltjesmonitoring worden beperkt tot de tijd van het verpakken en gesimuleerde processen.

Ook is het minimale bemonsteringsvolume van 1 m³ voor monitoring niet meer verplicht. Het moet zo worden bewaakt dat veranderingen snel worden herkend.

Voor aseptisch gevulde vials zijn de omgevingscondities zo precies gedefinieerd dat ze pas na het verpakken als volledig afgesloten worden beschouwd. Gedeeltelijk afgesloten vials moeten onder klasse A-voorwaarden worden bewaard, dat wil zeggen dat ze vanaf het vullen tot het volledig afsluiten en verpakken niet de gecontroleerde klasse A-ruimte mogen verlaten. Vanwege de mogelijke deeltjesvrijstelling moet de verpakstation echter apart worden ingericht met eigen luchtbehandeling.

Voor de dienstverleners leiden deze wijzigingen in Annex 1, zowel qua constructieve oplossingen als qua bewijsvoering van de naleving van de vereiste cleanroomparameters, tot een soms andere aanpak en een hogere constructieve inspanning.

De beschermingsmaatregelen kunnen worden bereikt door verscheidene methoden, van verontreinigingen met TAV-gebieden om een zuigervormige verdringingsstroom te realiseren, tot isolator-achtige systemen. Wat voor de toepassing de technisch en economisch beste oplossing is, moet worden uitgewerkt via risicoanalyses, haalbaarheidsstudies en kostenoverwegingen. Ongeacht de gebruikte oplossing moeten de eisen van Annex 1 worden nageleefd. Het is altijd belangrijk dat mogelijke contaminaties uit de omgeving of door de operator worden weggeleid van het product.

Voor het ombouwen of upgraden van installaties voor aseptisch gevulde vials zijn vaak studies uitgevoerd en beoordeeld. Een belangrijk onderdeel van deze studies waren stromingsvisualisaties in verschillende bedrijfsomstandigheden. Hieruit konden vervolgens verbeterstappen worden afgeleid.

De stromingsvisualisatie is ook bij nieuwe installaties een belangrijk onderdeel van de tests en een criterium voor verdere optimalisaties.

Voor het volledige proces van vials vullen tot afsluiten moeten uitgebreide kwalificatiemaatregelen worden uitgevoerd.

Naast bewijzen van contaminatievrijheid bij media-fill, die zijn versterkt, moeten uitgebreide tests worden gedaan om de omgevingsparameters te bewijzen.

Op de installaties en in de directe omgeving moeten microbiële oppervlaktelastingen worden gemeten. In de lucht moet de microbiële belasting worden vastgesteld. Ook tijdens de latere bedrijfsfase moeten zowel in B-omgeving als in A-gebied de belastingen blijven worden gemonitord.

Microbiologische grenswaarden

	Aanbevolen grenswaarden voor microbiële besmetting (a)
Klasse	Luchtmonstersampling KBE/m³	Sedimentatieplaten (Diameter 90 mm) KBE/4 uur (b)	Contactplaten (Diameter 55 mm) KBE/plaat	Handschoenafdruk 5 vingers KBE/handschoen
A	< 1	< 1	< 1	< 1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	-
D	200	100	50	-

Ook worden in de installaties stationaire deeltjesmeetpunten en automatische monitorsystemen geïnstalleerd. Deze bewaken de in de lucht gedragen deeltjes en de stromingssnelheid op referentiepunten. De temperatuur en de vochtigheid van de ruimtelucht kunnen eveneens worden gemonitord.

Bij kwalificatieproeven worden uitgebreide metingen gedaan om de stromingssnelheid over het gehele oppervlak van het TAV-gebied (TAV = turbulentiearme verdringingsstroom) te bepalen.

Met mobiele deeltjesmeters en luchtmicrobieënverzamelaars wordt de naleving van de grenswaarden in rust- en bedrijfstoestand aangetoond.

Voor het aantonen van de beschermingswerking van de verdringingsstroom, de stromingsrichting en eventuele drukstappen, is stromingsvisualisatie een zeer geschikt middel. Bij stromingsvisualisatie worden, bij voorkeur, met een bijna isotherme nevel de luchtstromingen in het te beschermen gebied getoond en met beelden en video's gedocumenteerd.

Vooral videodocumentatie wordt steeds vaker door auditors gevraagd, ook al wordt dit expliciet in de richtlijnen niet geëist.

Naast de hierboven genoemde meettechnische bewijzen is het visueel de beste methode om de luchtstroming op alle operationele standen op de point of use te documenteren.

Het is uiteraard belangrijk dat de gekozen technische uitvoering zo is ontworpen dat alle uit te voeren metingen en testen kunnen worden gedaan. Vooral bij testen in bedrijfstoestand mag er geen verandering optreden die niet overeenkomt met de normale bedrijfsvoering. Er moeten dus passende voorzieningen worden getroffen die een meting mogelijk maken.

Steeds meer aandacht wordt besteed aan risicoanalyse en risicobeoordeling.

Ze bieden de mogelijkheid om gevaren gericht te herkennen, te beoordelen en te minimaliseren. Via de risicoanalyse is het natuurlijk ook mogelijk om minder kostbare alternatieven te ontwikkelen.

Klantgericht en up-to-date
Op het gebied van cleanroomtechniek heeft Pharmaserv haar aanbod van meetdiensten uitgebreid volgens de eisen van de markt en de regelgevingen. Dit omvat de bepaling van de cleanroomklassen volgens ISO, VDI, GMP-richtlijnen voor in de lucht gedragen deeltjes en kiemen. De uitvoering en beoordeling van een breed scala aan kwalificatiemeting zijn vanzelfsprekend. Naast de bepaling van de luchtzuiverheidsklasse, de hersteltijd en de ruimteventilatie worden ook de tests van luchtfilters (in- en afvoer) en andere ruimtevaartmetingen op temperatuur en vochtigheid veilig en efficiënt uitgevoerd. In de afgelopen jaren heeft Pharmaserv expertise opgebouwd op het gebied van visualisatie van stromingsverhoudingen, bijvoorbeeld in isolatoren, in gebieden met turbulentiearme verdringingsstromen of bij doorvoeren in cleanroom-afbakening. De servicetechnici van Pharmaserv beschikken over uitgebreide ervaring en kennis bij het testen van microbiologische veiligheidswerkbalken van klasse 1 tot 3 en barrièresystemen (separatieapparaten) van diverse fabrikanten. Bij grotere projecten (bijvoorbeeld inbedrijfstellingen) en onderhoudsstops kan Pharmaserv zeer flexibel reageren. Door samenwerking tussen de vakgebieden is een uitbreiding van de middelen en daarmee een professionele en correcte afhandeling binnen de door de klant gewenste tijd mogelijk.