Pharmaserv na nejnovější úrovni v oblasti regulované GMP

Jako poskytovatel služeb s dlouholetými zkušenostmi v oblasti GMP regulovaného prostředí podporuje Pharmaserv GmbH & Co. KG své zákazníky od projektování až po kvalifikační činnosti. Přitom vytváří koncepty, plánuje a staví čistým prostorem odpovídající kryty a provádí potřebné kvalifikační kroky a měřicí důkazy. Kryty jsou vyráběny z hliníkových profilových systémů - dle přání zákazníka - od čisté ochrany přístupu až po kompletní TAV oblasti (technologicky založené postupy manipulace).

Aktuální Annex 1 pro dobré výrobní praxe

Aktuální Annex 1 směrnice EG-GMP popisuje aktuální požadavky na výrobu sterilních léčiv, včetně požadavků na řízení vzduchu při balení asepticky plněných lahviček. Annex 1 je v platnosti od března 2008 a předpisy musely být implementovány do března 2009, resp. pro balení asepticky plněných lahviček do března 2010.

Co se změnilo oproti starému Annex 1?
Klasifikace čistého prostoru
Pravidelný monitoring
Akceptační kritéria media fill
Stanovení bioburdenu
Balíčkování lahviček

Pro výrobce zařízení, konstrukci plnících linek, řízení vzduchu a servisní služby jsou klíčové body klasifikace čistého prostoru, monitoring a balíčkování lahviček, protože ovlivňují konstrukci, typ řízení vzduchu, krytí a také kontrolu neuzavřených lahviček (např. sedlo uzávěru). Mají vliv na koncepce monitoringu jak pro automatické systémy s pevnými senzory, tak pro rutinní měření s mobilními zařízeními, a na provádění kvalifikačních měření v čistých prostorách. Nové požadavky také vyžadují provádění změn u stávajících zařízení nebo při vývoji nových, s cílem najít inovativní řešení.

S požadavky přichází samozřejmě i jejich realizace: Co je třeba udělat u stávajících zařízení, jak plánovat nová zařízení?

Klasifikace čistého prostoru

Klasifikace čistého prostoru byla přizpůsobena normě ISO 14644.

• Množství měřicích bodů musí být určeno podle ISO 14644.
  - Min. měřicí objemy jsou určeny podle ISO 14644 - s výjimkou oblasti A, kde se měří 1 m³ na měřicí bod.
  - Vyhodnocení a posouzení se provádí podle ISO 14644 s hranicemi Annex 1.

	Maximální povolený počet částic na m³ (stejný nebo větší než uvedená velikost) [staré hodnoty v závorce]
	Klidový režim		Provozní režim
Třída	0,5 µm	5,0 µm	0,5 µm	5,0 µm
A	3.520 [3500]	20 [1]	3.520 [3500]	20 [1]
B	3.520 [3500]	29 [1]	352.000 [350.000]	2.900 [2000]
C	352.000 [350.000]	2.900 [2000]	3.520.000 [3.500.000]	29.000 [20.000]
D	3.520.000 [3.500.000]	29.000 [20.000]	není stanovené	není stanovené

Statistické hodnocení a také objemy vzorků jsou tímto jasně definovány. Pro servisní služby je tak jednoznačně stanoveno, jak mají postupovat při znalosti třídy čistého prostoru.

Pravidelný monitoring
Pro pravidelný monitoring je nutné určit měřicí body prostřednictvím analýzy rizik. V oblastech A je třeba monitorovat počet částic tak, aby bylo možné zachytit krátkodobé události a zhoršení a spustit alarm. V oblastech B již není nutné monitorovat kontinuálně, doporučuje se to však a mělo by být posouzeno analýzou rizik. Pokud při provozu hrozí poškození nebo znečištění měřicích přístrojů nebo riziko nesprávných měření kvůli částicím uvolněným procesem, může být sledování částic omezeno na dobu odstávky a na simulované procesy.

Také minimální objem vzorku 1 m³ pro monitoring již není předepsán. Mělo by být sledováno tak, aby byly změny rychle rozpoznány.

Pro aseptická lahvičky byly přesně definovány okolní podmínky tak, že jsou považovány za úplně uzavřené až po balení. Částečně uzavřené lahvičky do úplného uzavření musí být skladovány za podmínek třídy A, tj. od plnění po uzavření a balení nesmí lahvičky opustit kontrolovanou oblast třídy A. Vzhledem k možnému uvolňování částic by však měla být balicí stanice oddělená s vlastním řízením vzduchu.

Pro dodavatele služeb vyplývají z těchto změn v Annex 1 ohledně konstrukčních řešení a důkazů dodržování požadovaných parametrů techniky čistého prostoru někdy odlišný přístup a vyšší konstrukční nároky.

Ochranné účinky lze dosáhnout pomocí bariér s TAV oblastmi, které mají za cíl dosáhnout pohybů s komorovým vytlačováním, až po systémy podobné izolátorům. To, která technická a ekonomická řešení jsou nejlepší pro daný případ, musí být určena prostřednictvím analýz rizik, studií proveditelnosti a kalkulací nákladů. Bez ohledu na zvolené řešení musí být splněny požadavky Annex 1. Je vždy důležité zajistit, aby případné kontaminace z okolí nebo od obsluhy byly od produktu odvedeny.

Pro přestavbu nebo rozšíření zařízení pro aseptické lahvičky byly často předem prováděny studie a jejich hodnocení. Hlavní součástí těchto studií byly vizualizace proudění v různých provozních stavech. Z nich pak byly odvozeny příslušné kroky ke zlepšení.

Vizualizace proudění je také u nových zařízení hlavní součástí testů a kritériem pro další optimalizační opatření.

Pro kompletní oblast plnění a uzavírání lahviček je třeba provést rozsáhlé kvalifikační kroky.

Kromě důkazů o kontaminaci při media fill, které byly zvýšeny, je třeba provést náročné testy k ověření okolních parametrů.

Na zařízeních a v jejich bezprostředním okolí je nutné měřit mikrobiální znečištění povrchů. V ovzduší je třeba určit mikrobiální znečištění. I při pozdějším provozu je nutné monitorovat znečištění jak v B prostředí, tak v A oblasti.

Mikrobiologické limity

	Doporučené limity mikrobiální kontaminace (a)
Třída	Vzorek vzduchu KBE/m³	Sedimentační desky (průměr 90 mm) KBE/4 hodiny (b)	Kontaktní desky (průměr 55 mm) KBE/deska	Otisk rukavice 5 prstů KBE/rukavice
A	< 1	< 1	< 1	< 1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	-
D	200	100	50	-

Také jsou v zařízeních instalovány stacionární měřicí body částic a automatické monitorovací systémy. Tyto sledují částice přenášené vzduchem a rychlost proudění na referenčních bodech. Také teplota a vlhkost vzduchu v místnosti mohou být monitorovány.

Při kvalifikačních testech jsou prostřednictvím rozsáhlých měření určovány rychlosti proudění přes celou plochu TAV oblasti (TAV = turbulence-free displacement airflow).

Pomocí mobilních počítadel částic a vzduchových mikroorganismů je ověřováno dodržování limitů jak v klidovém, tak v provozním režimu.

Prokazování ochranného účinku displacement airflow, směru proudění a případných tlakových stupňů je velmi vhodné vizualizace proudění. Při vizualizaci proudění je, výhodně, pomocí téměř izotermického mlhy ukázáno proudění vzduchu v chráněném prostoru a dokumentováno fotografiemi a videi.

Především videodokumentace je stále častěji požadována auditory, i když není výslovně uvedena v pokynech.

Kromě výše uvedených měřicích důkazů je vizuální dokumentace nejlepším způsobem zaznamenat proudění vzduchu ve všech provozních stavech na místě použití.

Zde je samozřejmě důležité, aby zvolená technická konstrukce byla navržena tak, aby umožnila provádět všechny požadované měření a zkoušky. Zejména při zkouškách v provozním režimu nesmí dojít ke změnám, které by neodpovídaly normálnímu provozu. Je třeba zavést příslušná opatření, která umožní měření.

Stále větší pozornost je věnována analýze rizik a hodnocení rizik.

Umožňují cíleně identifikovat, hodnotit a minimalizovat rizika. Prostřednictvím analýzy rizik je samozřejmě možné také vypracovat méně nákladná řešení.

Zákaznická orientace a nejnovější trendy
V oblasti techniky čistých prostor rozšířil Pharmaserv spektrum měřicích služeb podle požadavků trhu a předpisů. Patří sem stanovení tříd čistých prostor podle ISO, VDI, GMP směrnic pro částice a mikroorganismy ve vzduchu. Samozřejmě je provádění a vyhodnocování široké škály kvalifikačních měření. Kromě stanovení třídy čistoty vzduchu, doby zotavení a výměny vzduchu jsou bezpečně a efektivně prováděny také testy filtračních systémů (v přívodu a odvodu vzduchu) a další měření vzduchu v oblasti teploty a vlhkosti. V posledních letech rozšířil Pharmaserv své schopnosti v oblasti vizualizace proudění například v izolátorech, v oblastech turbulence-free displacement airflow nebo při průchodech v hranicích čistých prostor. Servisní technici Pharmaserv mají velké zkušenosti a rozsáhlé znalosti při zkouškách mikrobiologických bezpečnostních boxů tříd 1 až 3 a bariérových systémů (separační zařízení) různých výrobců. U větších projektů (například uvádění do provozu) a při údržbových odstávkách je Pharmaserv schopen reagovat velmi flexibilně. Díky spolupráci odborných oddělení je možná rozšíření zdrojů a tím i odborné a správné provedení práce v požadovaném časovém rámci.