Apporter la recherche innovante sur la voie de la clinique

Du développement en laboratoire à la production en salle blanche : l'Institut de thérapies cellulaires offre aux chercheurs des conseils et une assistance dans la fabrication de nouvelles thérapies cellulaires. (Copyright : Karin Kaiser/MHH)

Utiliser des cellules vivantes à des fins thérapeutiques constitue une alternative prometteuse lorsque les méthodes de traitement classiques échouent dans la lutte contre des maladies graves. Outre la transplantation de cellules souches, des thérapies utilisant des cellules génétiquement modifiées sont désormais également autorisées en Europe en tant que médicaments pour de nouvelles thérapies, appelés en anglais Advanced Therapy Medicinal Product, abrégé : ATMP. Afin de prévenir toute contamination par des agents pathogènes ou des effets indésirables, les ATMP doivent être fabriqués dans des conditions strictement contrôlées, selon les exigences de qualité élevées des Bonnes Pratiques de Fabrication (Good Manufacturing Practice, GMP) et en environnement de salle blanche. Cela se fait à la MHH, à l’Institut de thérapies cellulaires, dans le département Cellular Therapy Centre (CTC). Mais l’institut offre bien plus que la fabrication et le contrôle qualité. Un étage plus bas, le département de développement ATMP-GMPDU met à disposition des groupes de recherche de la MHH son expertise et son équipement pour concrétiser ensemble des idées innovantes en matière de nouveaux thérapeutiques cellulaires.

Conseil dès le début

« En tant que plateforme centrale, nous soutenons et conseillons les groupes de recherche de la MHH sur la manière de mettre en œuvre leurs projets pour le développement de nouveaux médicaments cellulaires conformément aux exigences GMP », explique le Dr Ruth Esser, responsable du département de développement. Déjà dès la phase initiale d’un projet, il est important de veiller au respect des exigences pour une utilisation thérapeutique ultérieure, souligne la biologiste cellulaire. Cela concerne notamment l’utilisation de techniques et de substances auxiliaires. « Dès le début du projet, nous avons déjà la traduction, c’est-à-dire l’application clinique, en ligne de mire », précise la scientifique. Et il y a beaucoup à prendre en compte, car même la meilleure idée de recherche peut échouer si elle ne répond pas aux exigences ultérieures des fabricants. « Cela concerne parfois des choses aussi banales que les milieux de culture ou les réactifs, qui fonctionnent parfaitement au laboratoire mais ne sont tout simplement pas autorisés pour la fabrication d’un médicament et l’utilisation chez les patientes et patients », constate le Dr Esser. La plateforme centrale veille aux exigences spécifiques des partenaires industriels potentiels et connaît les réglementations strictes, les protocoles de fabrication et les systèmes des autorités compétentes telles que l’Inspection du travail ou l’Institut Paul-Ehrlich. En tant que lien et traducteur entre les chercheurs de la MHH et les entreprises pharmaceutiques, elle veille à ce que la recherche et la fabrication avancent main dans la main, réduisant ainsi d’éventuels points de friction.

Risque de contamination exclu

Mais la collaboration étroite entre les chercheurs et le GMPDU comporte aussi un aspect pratique. En effet, pour certaines phases de l’expérimentation, les chercheurs de la MHH peuvent utiliser le laboratoire de montée en échelle clinique (Clinical Scale Up) de la plateforme centrale, qui leur offre des équipements spécifiques nécessaires à une activité conforme aux GMP. Cela inclut notamment un appareil permettant la fabrication automatique des cellules. Dans ce système fermé, les cellules peuvent être préparées, modifiées génétiquement et amplifiées en plusieurs étapes. « Avec ce processeur cellulaire, le risque de contamination est également éliminé sans ajout d’antibiotiques », insiste le Dr Wolfgang Glienke, chercheur. D’autres dispositifs auxiliaires, tels que des tubes stériles pour connecter ou fermer hermétiquement, sont également nécessaires pour travailler conformément aux GMP.

Pour la recherche préclinique sur les cultures cellulaires, l’unité de recherche dispose également d’un large portefeuille. « Par exemple, nous avons développé des procédures standard pour l’isolement, l’activation et l’amplification des cellules T et NK du système immunitaire humain, que nous mettons à la disposition des chercheurs de la MHH ainsi que d’entreprises externes », raconte le Dr Glienke. « Nous pouvons également développer d’autres modèles de culture cellulaire », ajoute le biologiste moléculaire.

Microscope à fluorescence permettant l’observation à long terme des cellules

Avant qu’un nouveau médicament cellulaire ne soit mis en production, il faut bien sûr vérifier qu’il remplit sa fonction. Ce n’est pas si simple avec des cellules vivantes, car elles doivent être observées dans des conditions leur permettant de continuer à vivre. « Pour la représentation visuelle et l’observation à long terme, nous disposons d’un microscope à fluorescence spécial doté d’une chambre d’incubation particulière, qui maintient la température, l’humidité et les valeurs de CO2 dans des plages idéales », explique le Dr Glienke. Il est également possible d’étudier l’interaction entre différents types de cellules et de l’enregistrer dans une vidéo en accéléré. Ainsi, un regard dans le microscope permet de voir si, par exemple, des cellules T humaines modifiées génétiquement comme CARs et TRUCKs, dans le laboratoire, reconnaissent et attaquent plus rapidement les cellules tumorales qu’avant leur activation. Cette offre peut également être utilisée par les groupes de recherche de la MHH en collaboration avec la plateforme centrale.

Une fois le développement préclinique du nouveau médicament cellulaire terminé avec succès, le processus doit encore être vérifié au moins trois fois selon des directives strictes. Cela se fait à nouveau dans les salles blanches du CTC. « Après validation, l’autorisation de fabrication est demandée auprès de l’autorité régionale compétente par le CTC. La décision concernant une étude clinique est prise au niveau fédéral par l’Institut Paul-Ehrlich », explique le Dr Lubomir Arseniev, responsable du CTC. Ce n’est qu’après l’évaluation clinique que le nouveau médicament a une chance d’être autorisé sur le marché.