Portare la ricerca innovativa in clinica

Dallo sviluppo in laboratorio alla produzione in ambiente sterile: l'Istituto per le Terapie Cellulari offre consulenza e supporto ai ricercatori nella produzione di nuove terapie cellulari. (Copyright: Karin Kaiser/MHH)

Utilizzare cellule vive per la terapia rappresenta un'alternativa molto promettente, quando i metodi di trattamento classici falliscono nella lotta contro le malattie più gravi. Oltre al trapianto di cellule staminali, sono ormai approvate anche terapie con cellule geneticamente modificate come cosiddetti medicinali per nuove terapie in Europa. Secondo la loro denominazione inglese, sono chiamati Advanced Therapy Medicinal Product, abbreviato: ATMP. Per prevenire contaminazioni da agenti patogeni o effetti indesiderati, gli ATMP devono essere prodotti in condizioni di sala bianca sotto condizioni di produzione rigorosamente controllate secondo gli elevati standard di qualità delle Buone Pratiche di Fabbricazione (Good Manufacturing Practice, GMP). Questo avviene presso l'MHH, all'Istituto per i Terapie Cellulari, nel dipartimento Cellular Therapy Centre (CTC). Tuttavia, l'istituto offre molto più della sola produzione e controllo di qualità. Un piano superiore, il dipartimento di sviluppo ATMP-GMPDU, mette a disposizione dei gruppi di ricerca dell'MHH la propria esperienza e attrezzature per realizzare insieme idee innovative per nuovi terapeutici cellulari.

Consulenza fin dall'inizio

“Come Core Facility supportiamo e consigliamo i gruppi di ricerca dell'MHH su come implementare i loro progetti per lo sviluppo di nuovi medicinali cellulari secondo le norme GMP”, afferma la Dr.ssa Ruth Esser, responsabile del dipartimento di sviluppo. Già nella fase iniziale di un progetto, è importante assicurarsi che le direttive per un successivo uso terapeutico siano rispettate, sottolinea la biologa cellulare. Questo vale in particolare per l'uso di tecniche e ausili. “Fin dall'inizio del progetto abbiamo già in mente la traduzione, l'applicazione clinica”, spiega la scienziata. E ci sono molte cose da considerare, perché anche la migliore idea di ricerca può fallire se non soddisfa i requisiti successivi delle aziende di produzione. “Ciò riguarda talvolta cose banali come i mezzi di coltura o i reagenti, che funzionano perfettamente in laboratorio, ma che per la produzione di un medicinale e l'uso sui pazienti semplicemente non sono autorizzati”, osserva la Dr.ssa Esser. La Core Facility ha sotto controllo le esigenze specifiche dei potenziali partner industriali e conosce le rigide normative, i protocolli di produzione e i sistemi delle autorità competenti come l'Ufficio di Vigilanza Commerciale o l'Istituto Paul Ehrlich. Come collegamento e traduttore tra i ricercatori dell'MHH e le aziende farmaceutiche, garantisce che ricerca e produzione vadano di pari passo, riducendo possibili attriti.

Escluso il rischio di contaminazioni

Ma la stretta collaborazione tra i ricercatori e il GMPDU ha anche un lato molto pratico. Per alcune fasi dell'esperimento, i ricercatori dell'MHH possono utilizzare il cosiddetto laboratorio di scala clinica della Core Facility, che offre loro apparecchiature speciali necessarie per un lavoro conforme alle norme GMP. Tra queste, ad esempio, un dispositivo che permette la produzione automatica delle cellule. In questo sistema chiuso, le cellule possono essere preparate, modificate geneticamente e amplificate in più passaggi. “Con questo processore di cellule si elimina anche il rischio di contaminazioni senza l'aggiunta di antibiotici”, sottolinea il Dr. Wolfgang Glienke, ricercatore. Sono inoltre necessari altri dispositivi ausiliari, come tubi sterili per collegare o sigillare, per poter lavorare in modo conforme alle norme GMP.

Per la ricerca preclinica con colture cellulari, l'unità di ricerca dispone anche di un ampio portfolio. “Abbiamo, ad esempio, sviluppato procedure standard per l'isolamento, l'attivazione e la moltiplicazione di cellule T e NK del sistema immunitario umano, che mettiamo a disposizione dei ricercatori dell'MHH e di aziende esterne”, racconta il Dr. Glienke. “Naturalmente, possiamo anche sviluppare altri modelli di coltura cellulare”, aggiunge il biologo molecolare.

Il microscopio a fluorescenza permette l'osservazione a lungo termine delle cellule

Prima che un nuovo terapeutico cellulare sviluppato venga avviato alla produzione, deve essere ovviamente verificato che funzioni come previsto. Questo non è affatto facile con le cellule vive, perché devono essere osservate in condizioni tali da permettere loro di continuare a vivere. “Per la rappresentazione visiva e l'osservazione a lungo termine abbiamo un microscopio a fluorescenza speciale con una camera di incubazione particolare, che mantiene temperatura, umidità e valori di CO2 nell'intervallo ideale”, spiega il Dr. Glienke. È possibile anche studiare l'interazione tra diversi tipi di cellule e registrarla in un video in time-lapse. Così, uno sguardo al microscopio può mostrare se, ad esempio, le cellule T umane come CARs e TRUCKs, geneticamente modificate in laboratorio, riconoscono e attaccano più rapidamente le cellule tumorali rispetto a prima della loro attivazione. Anche questa possibilità può essere utilizzata dai gruppi di ricerca dell'MHH in collaborazione con la Core Facility.

Se lo sviluppo preclinico del nuovo terapeutico cellulare si conclude con successo, il processo deve essere verificato almeno altre tre volte secondo procedure stabilite. Questo avviene ancora una volta nelle sale bianche del CTC. “Dopo la validazione conclusiva, si richiede l'autorizzazione alla produzione presso l'autorità regionale competente”, afferma il Dr. Lubomir Arseniev, responsabile del CTC. Solo dopo la sperimentazione clinica, il nuovo preparato avrà la possibilità di essere approvato sul mercato.