Innovatief onderzoek op weg naar de kliniek brengen

Van de ontwikkeling in het laboratorium tot de productie in de cleanroom: Het Instituut voor Celtherapieën biedt onderzoekers advies en hulp bij het vervaardigen van nieuwe celtherapieën. (Copyright: Karin Kaiser/MHH)

Het gebruik van levende cellen voor therapie is een veelbelovende alternatieve methode, vooral wanneer klassieke behandelingsmethoden falen in de strijd tegen ernstige ziekten. Naast stamceltransplantaties zijn inmiddels ook therapieën met genetisch gemodificeerde cellen als zogenaamde geneesmiddelen voor nieuwe therapieën in Europa goedgekeurd. Naar hun Engelse benaming worden ze Advanced Therapy Medicinal Product genoemd, kortweg: ATMP. Om besmetting met ziekteverwekkers of ongewenste effecten te voorkomen, moeten de ATMP onder strenge gecontroleerde omstandigheden worden geproduceerd volgens de hoge kwaliteitsnormen van Good Manufacturing Practice (GMP) onder cleanroom-omstandigheden. Dit gebeurt aan het MHH-instituut voor Celtherapie, in de afdeling Cellular Therapy Centre (CTC). Maar het instituut biedt nog meer dan productie en kwaliteitscontrole. Een verdieping lager stelt de ontwikkelingsafdeling ATMP-GMPDU onderzoeksgroepen van de MHH haar expertise en faciliteiten ter beschikking om samen innovatieve ideeën voor nieuwe cellulaire therapieën te realiseren.

Advies vanaf het begin

“Als Core Facility ondersteunen en adviseren wij onderzoeksgroepen van de MHH bij het uitvoeren van hun projecten voor de ontwikkeling van nieuwe cellulaire geneesmiddelen volgens de GMP-voorschriften,” zegt Dr. Ruth Esser, hoofd van de ontwikkelingsafdeling. Al in de beginfase van een project is het belangrijk om erop te letten dat de voorschriften voor een latere therapeutische toepassing worden nageleefd, benadrukt de celbioloog. Dit geldt vooral voor het gebruik van technieken en hulpstoffen. “Vanaf het begin van het project houden wij al rekening met de translatie, de klinische toepassing,” legt de wetenschapper uit. En er is veel waar je op moet letten, want zelfs het beste onderzoeksidee kan mislukken als het niet voldoet aan de latere eisen van de productiebedrijven. “Dit betreft soms zo banale zaken als voedingsmedia of reagentia die in het laboratorium goed functioneren, maar voor de productie van een geneesmiddel en het gebruik bij patiënten simpelweg niet zijn toegestaan,” merkt Dr. Esser op. De Core Facility houdt rekening met de specifieke eisen van potentiële industriële partners en kent de strikte regelgeving, productieprotocollen en systemen van de bevoegde autoriteiten zoals het Gewerbeaufsichtsamt of het Paul-Ehrlich-Institut. Als schakel en vertaler tussen de wetenschappers aan de MHH en de farmaceutische bedrijven zorgt zij ervoor dat onderzoek en productie hand in hand gaan en vermindert zij mogelijke wrijving.

Risico op besmettingen uitgesloten

Maar de nauwe samenwerking tussen de onderzoekers en de GMPDU heeft ook een praktische kant. Voor bepaalde fasen van het experiment kunnen de MHH-wetenschappers gebruikmaken van het zogenaamde Clinical Scale Up-laboratorium van de Core Facility, dat hen speciale apparatuur biedt die nodig is voor GMP-conform werken. Daartoe behoort bijvoorbeeld een apparaat dat de automatische productie van de cellen mogelijk maakt. In dit gesloten systeem kunnen cellen in meerdere stappen worden verwerkt, genetisch worden aangepast en vermeerderd. “Met deze cellenprocesmachine wordt het risico op besmettingen uitgesloten, ook zonder het gebruik van antibiotica,” benadrukt Dr. Wolfgang Glienke, wetenschappelijk medewerker. Ook andere aanvullende apparatuur, zoals steriele slangen die worden verbonden of afgesloten, zijn nodig om GMP-conform te kunnen werken.

Voor preklinisch onderzoek met celculturen beschikt de onderzoeksafdeling ook over een breed portfolio. “We hebben bijvoorbeeld standaardprocedures ontwikkeld voor het isoleren, activeren en vermeerderen van T- en NK-cellen van het menselijke immuunsysteem, die wij beschikbaar stellen aan onderzoekers van de MHH en externe bedrijven,” vertelt Dr. Glienke. “Natuurlijk kunnen wij ook andere celkweekmodellen ontwikkelen,” voegt de moleculair bioloog toe.

Fluorescentiemicroscoop maakt langdurige observatie van cellen mogelijk

Voordat een nieuw ontwikkeld celtherapeuticum in productie gaat, moet natuurlijk worden gecontroleerd of het doet wat het moet doen. Dat is bij levende cellen niet zo eenvoudig, omdat ze onder omstandigheden moeten worden bekeken waarin ze ook kunnen blijven leven. “Voor visuele weergave en langdurige observatie hebben wij een speciale fluorescentiemicroscoop met een bijzondere incubatiekamer, die temperatuur, luchtvochtigheid en CO2-waarden in het ideale bereik houdt,” zegt Dr. Glienke. Ook de interactie tussen verschillende celtypen kan hiermee worden bestudeerd en vastgelegd in een time-lapse video. Zo laat een blik door de microscoop zien of bijvoorbeeld humane T-cellen zoals CARs en TRUCKs, die in het laboratorium genetisch zijn veranderd, tumorcellen daadwerkelijk beter herkennen en sneller aanvallen dan vóór hun activatie. Ook dit aanbod kunnen onderzoeksgroepen van de MHH in samenwerking met de Core Facility gebruiken.

Als de preklinische ontwikkeling van het nieuwe celtherapeuticum succesvol is afgerond, moet het proces nog minimaal drie keer worden gecontroleerd volgens vaste voorschriften. Dit gebeurt weer boven in de cleanrooms van de CTC. “Na voltooiing van de validatie wordt de productievergunning aangevraagd bij de bevoegde Landesbehörde door de CTC. Via een klinische studie wordt door het Paul-Ehrlich-Institut op landelijk niveau beslist,” zegt Dr. Lubomir Arseniev, hoofd van de CTC. Pas na de klinische toetsing krijgt het nieuwe preparaat een kans om op de markt te worden toegelaten.