Progrès dans la thérapie contre le cancer : cellules CAR-T contre les tumeurs solides

Employés du Fraunhofer IZI sur le site de Leipzig dans la salle blanche lors de la fabrication d'une préparation de cellules CAR-T pour l'étude clinique à Würzburg. © Fraunhofer IZI / Des employés du Fraunhofer IZI travaillent dans la salle blanche du site de Leipzig pour produire une préparation de cellules CAR T pour l'étude clinique à Würzburg. © Fraunhofer IZI

Les cellules immunitaires du patient et le matériel génétique pour le récepteur ROR-1 sont réunis dans une cuvette. Grâce à l'application d'impulsions électriques, l'information génétique pénètre dans le génome de la cellule. © Fraunhofer IZI / Les cellules immunitaires du patient et le matériel génétique pour le récepteur ROR-1 sont combinés dans une cuvette. L'information génétique pénètre dans le génome de la cellule par l'application d'impulsions électriques. © Fraunhofer IZI

Une nouvelle génération de thérapie par cellules CAR-T offre de l'espoir dans la lutte contre le cancer. Elle vise non seulement les leucémies, mais aussi les tumeurs solides telles que le cancer de l'ovaire ou du sein. Des chercheurs du Fraunhofer ont, en collaboration avec l'hôpital universitaire de Würzburg, rendu le processus de fabrication de ces thérapeutiques plus efficace. Cela pourrait considérablement augmenter la disponibilité de cette thérapie.

Depuis quelques années, la thérapie immunitaire cellulaire fait partie des méthodes de traitement les plus efficaces contre le cancer. Les cellules de défense du système immunitaire, appelées cellules T, sont modifiées génétiquement pour reconnaître et attaquer spécifiquement les cellules tumorales. Dans la thérapie par cellules CAR-T (CAR = récepteur antigénique chimérique), les cellules T sont équipées d’un récepteur programmé pour reconnaître des molécules spécifiques à la surface de certaines cellules tumorales (antigènes). Lorsqu’elles se lient à ces antigènes, elles s’activent et détruisent les cellules cancéreuses. Même chez des patients ayant subi radiothérapie et chimiothérapie et considérés comme en fin de traitement, la thérapie CAR-T offre encore de bonnes options de traitement et une perspective potentielle de guérison.

L’institut Fraunhofer pour la thérapie cellulaire et l’immunologie IZI a considérablement développé cette thérapie en collaboration avec l’hôpital universitaire de Würzburg. La nouvelle variante de traitement doit permettre de traiter également des tumeurs solides telles que le cancer de l’ovaire, du sein ou des glandes surrénales. Un progrès important, car les tumeurs solides sont beaucoup plus fréquentes que les tumeurs hématologiques, qui se développent dans le sang, la moelle osseuse ou les ganglions lymphatiques.

Le projet de recherche, mené à l’hôpital universitaire de Würzburg et au centre externe Fraunhofer IZI de Würzburg, est dirigé par le Prof. Dr. Michael Hudecek. Il est l’un des pionniers de l’immunothérapie et a contribué au développement de la première génération de cellules CAR-T. Au Fraunhofer IZI, l’équipe de Kati Kebbel et du Dr. Gerno Schmiedeknecht, responsable du département GMP pour la thérapie cellulaire et génique (GMP – bonnes pratiques de fabrication), a pris en charge la fabrication de la thérapeutique.

Enzymes pour la modification génétique

Une clé pour le développement de la thérapie contre les types de cancer solides réside dans les molécules ROR (ROR = récepteur tyrosine kinase-like orphelin) situées à la surface des cellules cancéreuses. Ces molécules ne jouent un rôle que pendant le développement embryonnaire de l’homme, contribuant à la croissance tissulaire et au renouvellement cellulaire. À l’âge adulte, les molécules ROR sont presque absentes – sauf chez les patients atteints de cancer. L’équipe de chercheurs a modifié les cellules T de manière à ce que ces récepteurs reconnaissent précisément ces molécules ROR.

Dans le cadre du projet commun, les chercheurs travaillent également à rendre le processus de fabrication plus efficace. Un enzyme, la transposase « Sleeping Beauty », facilite l’intégration de gènes thérapeutiques dans le génome des cellules. L’équipe utilise cet enzyme comme alternative aux virus pour modifier génétiquement les cellules immunitaires. Cette technologie a été développée par le Prof. Dr. Zoltan Ivics, qui travaille également au Fraunhofer IZI de Leipzig. « Cette méthode présente des avantages en termes de sécurité et contribue à réduire la complexité et les coûts de fabrication », explique Hudecek.

Production en salle blanche

Le Fraunhofer IZI possède une longue expérience dans le développement et la production de thérapies cellulaires et géniques. Pour ce projet, les experts ont élaboré un processus de fabrication robuste et reproductible. « En termes de qualité pharmaceutique et de sécurité, ce processus répond aux normes strictes requises pour l’autorisation de médicaments en essais cliniques. Cela permet la traduction et la première application chez les patients », indique Schmiedeknecht.

Les cellules CAR-T sont fabriquées à partir du sang des patients. Les globules blancs (leucocytes) sont concentrés dans la clinique via un procédé en circuit fermé, formant un concentré de leucocytes qui sert de base pour la fabrication en salle blanche au Fraunhofer IZI.

Schmiedeknecht explique les étapes de fabrication en salle blanche : « Dans un premier temps, nous isolons les cellules T. Nous traitons les concentrés de leucocytes avec des particules paramagnétiques auxquelles se lient les cellules T. Ces dernières adhèrent à une colonne magnétique, tandis que tous les autres composants sont lavés. En résultat, il reste jusqu’à 98 % de cellules T pures. »

Après l’isolation, les cellules se rétablissent dans un milieu de culture cellulaire. Ensuite, l’étape cruciale : l’introduction du récepteur CAR dans les cellules T. Pour cela, les experts utilisent l’enzyme Sleeping Beauty. Après dix autres jours en culture, les cellules CAR-T peuvent être récoltées. Elles sont ensuite congelées dans de l’azote liquide et livrées à la clinique.

Les patients reçoivent le traitement par infusion. « Nous avons déjà traité plusieurs personnes avec, et les premiers résultats sont prometteurs. C’est une véritable lueur d’espoir pour les patients atteints de tumeurs solides », se réjouit Hudecek, qui ajoute : « Cependant, il reste encore un long chemin à parcourir dans le développement clinique, et si les résultats des études sont positifs, il faudra également obtenir l’autorisation finale. »

« Nous prouvons ainsi que nous sommes capables en Allemagne de développer des thérapies médicales très ambitieuses et de les mettre rapidement en pratique dans des conditions de haute qualité », déclare Hudecek.

La thérapie par cellules CAR-T, améliorée, ouvre la voie non seulement à un meilleur traitement des personnes atteintes de divers types de cancer, mais aussi à d’autres maladies telles que les maladies auto-immunes et les infections.