Progreso en la terapia contra el cáncer: células CAR-T contra tumores sólidos

Empleados del Fraunhofer IZI en la sede de Leipzig en la sala limpia durante la fabricación de un preparado de células CAR-T para el estudio clínico en Würzburg. © Fraunhofer IZI / Los empleados del Fraunhofer IZI trabajan en la sala limpia en la sede de Leipzig para producir un preparado de células CAR T para el estudio clínico en Würzburg. © Fraunhofer IZI

Las células inmunitarias del paciente y el material genético para el receptor ROR-1 se combinan en una cubeta. La información genética ingresa en el genoma de la célula mediante la aplicación de impulsos eléctricos. © Fraunhofer IZI

Una nueva generación de terapia con células CAR-T ofrece esperanza en la lucha contra el cáncer. Con ella, no solo se pretende atacar específicamente la leucemia, sino también tumores sólidos como el cáncer de ovario o de mama. Investigadores del Fraunhofer han mejorado conjuntamente con el Hospital Universitario de Würzburg el costoso proceso de fabricación de estos medicamentos, lo que podría aumentar significativamente la disponibilidad de la terapia.

Desde hace algunos años, la inmunoterapia celular se ha convertido en uno de los métodos de tratamiento más efectivos contra el cáncer. Las células de defensa del sistema inmunológico, conocidas como células T, son modificadas genéticamente para que reconozcan y ataquen de manera específica las células tumorales. En la terapia con células CAR-T (CAR = Receptor de Antígeno Quimérico), las células T se equipan con un receptor programado para reconocer los moléculas específicas en la superficie de ciertos tumores (antígenos). Cuando se unen a estos antígenos tumorales, se activan y destruyen las células cancerosas. Incluso en personas que han pasado por radioterapia y quimioterapia y se consideran sin esperanza de tratamiento, la terapia con células CAR-T sigue ofreciendo buenas opciones y potencialmente una oportunidad de curación.

El Instituto Fraunhofer para Terapia Celular e Inmunología IZI ha desarrollado esta terapia en colaboración con el Hospital Universitario de Würzburg. La nueva variante de tratamiento busca permitir también el tratamiento de tumores sólidos como el cáncer de ovario, mama y de las glándulas suprarrenales. Un avance importante, ya que los tumores sólidos son mucho más frecuentes que los tumores hematológicos, que se originan en la sangre, médula ósea o ganglios linfáticos.

El proyecto de investigación en el Hospital Universitario de Würzburg y en la oficina del Fraunhofer IZI en Würzburg está dirigido por el Prof. Dr. Michael Hudecek. Es uno de los pioneros en inmunoterapia y participó en el desarrollo de la primera generación de células CAR-T. En el Fraunhofer IZI, el equipo liderado por Kati Kebbel y el Dr. Gerno Schmiedeknecht, responsable del departamento de GMP para Terapia Celular y Génica (GMP — Buenas Prácticas de Fabricación), se encarga de la producción del medicamento.

Enzimas para la modificación genética

Una clave para el avance en la terapia contra tipos de cáncer sólidos son las moléculas ROR (ROR = Receptor tirosina quinasa similar a receptor huérfano) en la superficie de las células cancerosas. Estas solo juegan un papel durante el desarrollo embrionario humano, contribuyendo al crecimiento de tejidos y renovación celular. En la edad adulta, las moléculas ROR están casi ausentes, salvo en pacientes con cáncer. El equipo de investigación ha modificado las células T para que reconozcan exactamente estas moléculas ROR.

Dentro del marco del proyecto conjunto, los investigadores también trabajan en hacer más eficiente el costoso proceso de fabricación. Para ello, utilizan una enzima llamada transposasa "Sleeping Beauty". Esta enzima permite integrar genes terapéuticos en el genoma de las células. El equipo de investigación emplea esta enzima como sustituto de los virus para modificar genéticamente las células inmunitarias. Esta tecnología fue desarrollada por el Prof. Dr. Zoltan Ivics, quien actualmente también trabaja en el Fraunhofer IZI de Leipzig. "Este método tiene ventajas en seguridad y ayuda a reducir el esfuerzo y los costos en la fabricación", explica Hudecek.

Producción en sala limpia

El Fraunhofer IZI cuenta con una amplia experiencia en el desarrollo y producción de terapias celulares y génicas. Para el proyecto actual, los expertos han desarrollado un proceso de fabricación robusto y reproducible. "En términos de calidad farmacéutica y seguridad, el proceso cumple con los estrictos estándares necesarios para la aprobación de medicamentos en ensayos clínicos. Esto permite la traducción y la primera aplicación en pacientes", afirma Schmiedeknecht.

Las células CAR-T se producen a partir de la sangre de los pacientes. Los glóbulos blancos (leucocitos) se enriquecen en el hospital mediante un proceso en circuito, concentrándose en un concentrado de leucocitos que sirve como base para la fabricación en la sala limpia del Fraunhofer IZI.

Schmiedeknecht explica las etapas de fabricación en la sala limpia: "Primero, aislamos las células T. Luego, tratamos los concentrados de leucocitos con partículas paramagnéticas a las que se unen las células T. Estas se adhieren a una columna magnéticamente cargada, mientras que los demás componentes se lavan. Como resultado, quedan células T con una pureza de hasta el 98%".

Tras la aislamiento, las células se recuperan en un medio de cultivo celular. A continuación, se realiza el paso decisivo: la introducción del receptor CAR en las células T. Para ello, los expertos emplean la enzima Sleeping Beauty. Después de otros diez días en el medio de cultivo, las células CAR-T pueden ser cosechadas. Luego, se congelan en nitrógeno líquido y se entregan a la clínica.

Las pacientes y pacientes reciben el medicamento mediante infusión. "Ya hemos tratado a varias personas con ello, los primeros resultados son prometedores. Es una verdadera esperanza para pacientes con tumores sólidos", comenta Hudecek y añade: "Aún nos queda un largo camino en el desarrollo clínico y, si los resultados de los estudios son positivos, finalmente, la aprobación".

"Demostramos que en Alemania somos capaces de desarrollar terapias médicas muy ambiciosas y de llevarlas rápidamente y con la máxima calidad a la práctica médica", afirma Hudecek.

La terapia con células CAR-T mejorada abre el camino para que en el futuro no solo se pueda tratar mejor a personas con diferentes tipos de cáncer, sino también otras enfermedades como trastornos autoinmunes e infecciones.