Előrelépés a rákkezelésben: CAR-T-sejtek a szilárd daganatok ellen

A Fraunhofer IZI munkatársai a lipcsei helyszínen a tisztatérben dolgoznak, hogy egy CAR T-sejt készítményt állítsanak elő a würzburgi klinikai vizsgálathoz. © Fraunhofer IZI / A Fraunhofer IZI munkatársai a lipcsei helyszínen a tisztatérben dolgoznak, hogy egy CAR T-sejt készítményt állítsanak elő a würzburgi klinikai vizsgálathoz. © Fraunhofer IZI

A beteg immunsejtjeit és a ROR-1 receptor genetikai anyagát egy kémcsőben egyesítik. Elektromos impulzusok alkalmazásával az örökítőanyag bekerül a sejt genomjába. © Fraunhofer IZI / A beteg immunsejtjei és a ROR-1 receptor genetikai anyaga egyesítésre kerül egy kémcsőben. Az örökítő információ elektromos impulzusok segítségével jut be a sejt genomjába. © Fraunhofer IZI

Az új generációs CAR-T-sejtterápia reményt ad a rák elleni küzdelemben. Ez nemcsak a vérképzőszervi daganatok, hanem például petefészek- vagy emlőrák célzott kezelését is lehetővé teszi. A Fraunhofer kutatói közösen az Würzburgi Egyetemi Klinikával hatékonyabbá tették a terápiák összetett gyártási folyamatát. Ez jelentősen növelheti a terápia elérhetőségét.

Az elmúlt években a sejtes immunterápia vált az egyik leghatékonyabb rákkezelési módszerré. Az immunrendszer védősejtjei, az úgynevezett T-sejtek genetikai módosításon mentek keresztül, hogy felismerjék és célzottan megtámadják a tumorsejteket. A CAR-T-sejtterápiában (CAR = Chimeric Antigen Receptor) a T-sejteket egy receptorral látják el, amely a daganatos sejtek specifikus felszíni molekuláira (antigének) van programozva. Amint kötődnek a tumorsejtek antigénjeihez, aktiválódnak és elpusztítják a rákos sejteket. Még azoknál az embereknél is, akik sugár- és kemoterápián estek át, és akiket már gyógyíthatatlannak tartanak, a CAR-T-terápia jó kezelési lehetőségeket és gyógyulási esélyt kínál.

A Fraunhofer Sejtterápia és Immunológia Intézet (IZI) jelentősen továbbfejlesztette ezt a terápiát az Würzburgi Egyetemi Klinikával együttműködve. Az új kezelési változat lehetővé teszi, hogy solid tumorokat, például petefészek-, emlő- és mellékvesekéreg-rákot is kezeljenek. Ez jelentős előrelépés, mivel a szilárd tumorok gyakoribbak, mint a hematológiai daganatok, amelyek a vérben, csontvelőben vagy nyirokcsomókban alakulnak ki.

A kutatási projektet az Würzburgi Egyetemi Klinika és a Fraunhofer IZI-Würzburg külső részlege vezetője, Prof. Dr. Michael Hudecek irányítja. Ő a immunterápia úttörői közé tartozik, és részt vett az első generációs CAR-T-sejtek kifejlesztésében. A Fraunhofer IZI csapata, Kati Kebbel és Dr. Gerno Schmiedeknecht, a GMP Sejt- és Génterápia osztály vezetői, felelősek a terápiás készítmény gyártásáért.

Enzimek a genetikai módosításhoz

A solid tumorok elleni terápia további fejlesztésének kulcsa a daganatos sejtek felszínén található ROR-molekulák (ROR = Receptor tirozin kináz-szerű árván receptor). Ezek csak az emberi embriófejlődés során játszanak szerepet, amikor a szövetnövekedést és a sejtek megújulását segítik. Felnőttkorban a ROR-molekulák szinte teljesen eltűnnek – kivéve a rákos betegeknél. A kutatócsoport úgy módosította a T-sejteket, hogy azok pontosan felismerjék ezeket a ROR-molekulákat.

A közös projekt keretében a kutatók azon is dolgoznak, hogy a bonyolult gyártási folyamatot hatékonyabbá tegyék. Ebben segít egy enzim, a „Sleeping Beauty” transzpoáz. Ez az enzim lehetővé teszi, hogy terápiás géneket illesszenek be a sejtek genomjába. A kutatócsoport az enzimet vírusok helyett használja a genetikai módosításhoz. Ezt a technológiát Prof. Dr. Zoltán Ivics fejlesztette ki, aki jelenleg a lipcsei Fraunhofer IZI-nél is kutat. „Ez a módszer biztonsági előnyökkel jár, és hozzájárul a gyártási költségek és idő csökkentéséhez” – magyarázza Hudecek.

Gyártás tisztatérben

A Fraunhofer IZI hosszú távú tapasztalattal rendelkezik sejtes és génterápiás készítmények fejlesztésében és gyártásában. A jelenlegi projektben a szakértők egy megbízható és reprodukálható gyártási folyamatot dolgoztak ki. „A gyógyszerészeti minőség és biztonság szempontjából a folyamat megfelel a klinikai vizsgálatokhoz szükséges szigorú előírásoknak. Ez lehetővé teszi az átültetést és az első alkalmazásokat a betegeknél” – mondja Schmiedeknecht.

A CAR-T-sejteket a betegek véréből állítják elő. A fehérvérsejteket (leukociták) a klinikán egy körforgási eljárás során gyűjtik össze, így koncentrátummá sűrítik, amely a tisztatérben történő gyártás alapját képezi a Fraunhofer IZI-nél.

Schmiedeknecht ismerteti a gyártási lépéseket a tisztatérben: „Első lépésként izoláljuk a T-sejteket. A leukocita-koncentrátumokat paramágneses részecskékkel látjuk el, amelyekhez a T-sejtek kötődnek. Ezek egy mágnesesen feltöltött oszlophoz tapadnak, minden más összetevő lemosódik. Ennek eredményeként a T-sejtek akár 98 százalékos tisztasággal maradnak meg.”

A sejtek egy sejtkultúra-közegben regenerálódnak az izolálás után. Ezután következik a döntő lépés: a CAR-receptor beépítése a T-sejtekbe. Ehhez a szakértők a Sleeping Beauty enzimet használják. Tíz nap múlva a sejtkultúrában a CAR-T sejtek begyűjthetők. Fagyasztva folyékony nitrogénben szállítják a klinikára.

A betegek infúzióval kapják meg a terápiát. „Már néhány embert kezeltünk vele, az első eredmények ígéretesek. Ez valódi reménysugar a szilárd tumoros betegek számára” – örül Hudecek, majd hozzáteszi: „Még hosszú út áll előttünk a klinikai fejlesztésben, és ha a vizsgálatok pozitívak, végül az engedélyezésig is eljutunk.”

„Bizonyítékot teszünk arra, hogy Németországban képesek vagyunk fejlett orvosi terápiákat kifejleszteni, gyorsan és a legmagasabb minőségben bevezetni a gyógyászatba” – mondja Hudecek.

A továbbfejlesztett CAR-T-sejtterápia megnyitja az utat ahhoz, hogy a jövőben nemcsak különféle rákfajtákban szenvedő embereket kezeljünk hatékonyabban, hanem más betegségeket, például autoimmun betegségeket és fertőzéseket is.