Progressi nella terapia del cancro: cellule CAR-T contro tumori solidi

Dipendenti del Fraunhofer IZI presso la sede di Lipsia nel cleanroom durante la produzione di un preparato di cellule CAR-T per lo studio clinico a Würzburg. © Fraunhofer IZI / I dipendenti del Fraunhofer IZI lavorano nel cleanroom presso la sede di Lipsia per produrre un preparato di cellule CAR T per lo studio clinico a Würzburg. © Fraunhofer IZI

Le cellule immunitarie del paziente e il materiale genetico per il recettore ROR-1 vengono combinati in una cuvetta. Attraverso l'applicazione di impulsi elettrici, l'informazione genetica entra nel genoma della cellula. © Fraunhofer IZI

Una nuova generazione di terapia con cellule CAR-T offre speranze nella lotta contro il cancro. Questa mira non solo a combattere specificamente i tumori ematologici, ma anche a trattare solidi come quelli ovarici o al seno. Ricercatori dell'Fraunhofer hanno collaborato con l'Ospedale Universitario di Würzburg per rendere più efficiente il complesso processo di produzione dei terapeutici. Ciò potrebbe aumentare significativamente la disponibilità della terapia.

Da alcuni anni, la terapia immunitaria cellulare è tra le metodologie più efficaci contro il cancro. Le cellule di difesa del sistema immunitario, chiamate cellule T, vengono modificate geneticamente in modo che riconoscano e attacchino specificamente le cellule tumorali. Nella terapia con cellule CAR-T (CAR = recettore chimerico dell'antigene), le cellule T vengono dotate di un recettore programmato per riconoscere specifici molecole di superficie (antigeni) di determinati tumori. Quando si legano all'antigene tumorale, vengono attivate e distruggono le cellule cancerose. Anche in persone che hanno subito radioterapia e chemioterapia e sono considerate trattate senza successo, la terapia CAR-T offre ancora buone opzioni di trattamento e potenzialmente una speranza di guarigione.

L'Istituto Fraunhofer per la Terapia Cellulare e Immunologia IZI ha sviluppato questa terapia insieme all'Ospedale Universitario di Würzburg, rendendo il processo di produzione più efficiente. La nuova variante terapeutica mira a trattare anche tumori solidi come quelli ovarici, mammari e del cortico surrenale. Un progresso importante, poiché i tumori solidi sono molto più frequenti rispetto ai tumori ematologici, che si sviluppano nel sangue, nel midollo osseo o nei linfonodi.

Il progetto di ricerca presso l'Ospedale Universitario di Würzburg e la filiale Fraunhofer IZI di Würzburg è guidato dal Prof. Dr. Michael Hudecek. È uno dei pionieri della terapia immunitaria e ha contribuito allo sviluppo della prima generazione di cellule CAR-T. Al Fraunhofer IZI, il team di Kati Kebbel e Dr. Gerno Schmiedeknecht, responsabile del reparto GMP di Terapia Cellulare e Genica (GMP – Buona Pratica di Produzione), si occupa della produzione del terapeutico.

Enzimi per la modifica genetica

Una chiave per lo sviluppo della terapia contro i tipi di cancro solidi sono le molecole ROR (ROR = recettore tirosina chinasi-orfano simile), presenti sulla superficie delle cellule tumorali. Queste molecole giocano un ruolo solo durante lo sviluppo embrionale dell'uomo, contribuendo alla crescita dei tessuti e al rinnovamento cellulare. Nell'età adulta, le molecole ROR sono quasi assenti — tranne che nei pazienti oncologici. Il team di ricerca ha modificato le cellule T in modo che i recettori riconoscano esattamente queste molecole ROR.

Nel quadro del progetto congiunto, i ricercatori stanno anche lavorando per rendere più efficiente il complesso processo di produzione. A tal fine, viene utilizzato un enzima, la transposasi "Sleeping Beauty". Questo enzima permette di integrare geni terapeutici nel genoma delle cellule. Il team utilizza questo enzima come alternativa ai virus per modificare geneticamente le cellule immunitarie. Questa tecnologia è stata sviluppata dal Prof. Dr. Zoltan Ivics, che ora lavora anche al Fraunhofer IZI di Lipsia. «Questo metodo offre vantaggi in termini di sicurezza e contribuisce a ridurre complessità e costi di produzione», spiega Hudecek.

Produzione in ambiente sterile

Il Fraunhofer IZI ha lunga esperienza nello sviluppo e nella produzione di terapie cellulari e geniche. Per il progetto attuale, gli esperti hanno sviluppato un processo di produzione robusto e riproducibile. «Per quanto riguarda la qualità farmaceutica e la sicurezza, il processo soddisfa i severi standard richiesti per l'autorizzazione di farmaci per studi clinici. Ciò permette la traduzione clinica e il primo impiego sui pazienti», afferma Schmiedeknecht.

Le cellule CAR-T vengono prodotte dal sangue dei pazienti. I leucociti vengono arricchiti in un ciclo di processo in clinica, concentrandoli in un preparato di leucociti che serve come base per la produzione in ambiente sterile presso l'Istituto Fraunhofer IZI.

Schmiedeknecht spiega le fasi di produzione in ambiente sterile: «Nel primo passo, isoliamo le cellule T. Arricchiamo i leucociti con particelle paramagnetiche a cui si legano le cellule T. Queste vengono trattenute in una colonna magneticamente caricata, mentre gli altri componenti vengono lavati via. Alla fine, rimangono cellule T con una purezza fino al 98%».

Le cellule si recuperano in un mezzo di coltura cellulare dopo l'isolamento. Successivamente, si effettua il passaggio cruciale: l'inserimento del recettore CAR nelle cellule T. Per farlo, gli esperti utilizzano l'enzima Sleeping Beauty. Dopo altri dieci giorni in mezzo di coltura, le cellule CAR-T possono essere raccolte. Vengono congelate in azoto liquido e consegnate alla clinica.

I pazienti ricevono il terapeutico tramite infusione. «Abbiamo già trattato alcune persone, i primi risultati sono promettenti. È una vera speranza per i pazienti con tumori solidi», commenta Hudecek con entusiasmo, aggiungendo: «Tuttavia, abbiamo ancora un lungo cammino da percorrere nello sviluppo clinico e, se gli studi saranno positivi, fino all'autorizzazione finale».

«Dimostriamo così che in Germania siamo in grado di sviluppare terapie mediche molto ambiziose e di portarle rapidamente e con la massima qualità nella pratica clinica», afferma Hudecek.

La terapia CAR-T di nuova generazione apre la strada non solo a un miglior trattamento di vari tipi di cancro, ma anche ad altre malattie come le malattie autoimmuni e le infezioni.