Vooruitgang in de kankerbehandeling: CAR-T-cellen tegen solide tumoren

Medewerkers van het Fraunhofer IZI op de locatie Leipzig in de cleanroom bij de productie van een CAR-T-celpreparaat voor de klinische studie in Würzburg. © Fraunhofer IZI / Medewerkers van het Fraunhofer IZI werken in de cleanroom op de locatie Leipzig om een CAR T-celpreparaat te produceren voor de klinische studie in Würzburg. © Fraunhofer IZI

De immuuncellen van de patiënt en het genetische materiaal voor de ROR-1 receptor worden in een cuvet samengebracht. Door het aanleggen van elektrische impulsen komt de erfelijke informatie in het genoom van de cel. © Fraunhofer IZI / De immuuncellen van de patiënt en het genetische materiaal voor de ROR-1 receptor worden in een cuvet gecombineerd. De genetische informatie komt via het toepassen van elektrische impulsen in het genoom van de cel. © Fraunhofer IZI

Een nieuwe generatie van de CAR-T-celtherapie brengt hoop in de strijd tegen kanker. Hiermee moeten niet alleen bloedkankers, maar ook solide tumoren zoals eierstok- of borstkanker gericht worden bestreden. Fraunhofer-onderzoekers hebben samen met het Universitair Klinikum Würzburg ook het complexe productieproces van de therapieën efficiënter gemaakt. Dit zou de beschikbaarheid van de therapie aanzienlijk kunnen verhogen.

Al enkele jaren behoort de cellulaire immunotherapie tot de meest effectieve behandelmogelijkheden tegen kanker. De afweercellen van het immuunsysteem, de zogenaamde T-cellen, worden genetisch zodanig aangepast dat ze tumorcellen herkennen en gericht aanvallen. Bij de CAR-T-celtherapie (CAR = Chimeric Antigen Receptor) worden de T-cellen voorzien van een receptor die is geprogrammeerd op de specifieke oppervlakte-eiwitten (antigenen) van bepaalde tumorcellen. Zodra ze aan de tumorantigenen binden, worden ze geactiveerd en vernietigen ze de kankercellen. Zelfs bij mensen die bestraling en chemotherapie hebben ondergaan en als uitgeput worden beschouwd, biedt de CAR-T-celtherapie nog goede behandelmogelijkheden en potentieel uitzicht op genezing.

Het Fraunhofer-Instituut voor Celtherapie en Immunologie IZI heeft deze therapie samen met het Universitair Klinikum Würzburg aanzienlijk verder ontwikkeld. De nieuwe therapievorm moet het mogelijk maken om ook solide tumoren zoals bijvoorbeeld eierstok-, borstkanker en bijnierkanker te behandelen. Een belangrijke vooruitgang, want solide tumoren komen veel vaker voor dan hematologische tumoren die ontstaan in het bloed, botmerg of lymfeklieren.

Het onderzoeksproject aan het Universitair Klinikum Würzburg en het Fraunhofer IZI-Externenstation Würzburg wordt geleid door Prof. Dr. Michael Hudecek. Hij behoort tot de pioniers van de immunotherapie en heeft de eerste generatie van de CAR-T-cellen mede ontwikkeld. Bij het Fraunhofer IZI heeft het team rond Kati Kebbel en Dr. Gerno Schmiedeknecht, leidinggevende van de afdeling GMP Cel- en Gentherapie (GMP – Good Manufacturing Practice), de productie van de therapeutica op zich genomen.

Enzymen voor de genetische verandering

Een sleutelfactor voor de verdere ontwikkeling van de therapie tegen solide kankertypes zijn de ROR-moleculen (ROR = Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor) op het oppervlak van de kankercellen. Deze spelen alleen tijdens de embryonale ontwikkeling van de mens een rol, waarin ze bijdragen aan weefselgroei en celvernieuwing. In de volwassenheid zijn de ROR-moleculen nauwelijks nog aanwezig – behalve bij kankerpatiënten. Het onderzoeksteam heeft de T-cellen zodanig aangepast dat de receptoren precies deze ROR-moleculen herkennen.

In het kader van het gezamenlijke project werken de onderzoekers ook aan het efficiënter maken van het complexe productieproces. Daarbij helpt een enzym, de »Sleeping Beauty« transposase. Dit enzym maakt het mogelijk therapeutische genen in het genoom van cellen te integreren. Het team gebruikt het enzym als vervanger voor virussen om de immuuncellen genetisch te modificeren. Deze technologie is ontwikkeld door Prof. Dr. Zoltan Ivics, die inmiddels ook aan het Leipziger Fraunhofer IZI fors. »Deze methode biedt voordelen op het gebied van veiligheid en helpt de inspanning en kosten bij de productie te verlagen«, legt Hudecek uit.

Productie in de cleanroom

Het Fraunhofer IZI beschikt over jarenlange ervaring in de ontwikkeling en productie van cel- en gentherapeutica. Voor het huidige project hebben de experts een robuust en reproduceerbaar productieproces ontwikkeld. »Wat betreft farmaceutische kwaliteit en veiligheid voldoet het proces aan de strenge eisen die gelden voor de goedkeuring van geneesmiddelen voor klinische studies. Dit maakt vertaling en eerste toepassing bij patiënten mogelijk«, zegt Schmiedeknecht.

De CAR-T-cellen worden gemaakt uit het bloed van de patiënten. De witte bloedcellen (leukocyten) worden in de kliniek in een circulair proces verrijkt en zo geconcentreerd tot een leukocytenconcentraat dat dient als uitgangsmateriaal voor de productie in de cleanroom van het Fraunhofer IZI.

Schmiedeknecht licht de productiestappen in de cleanroom toe: »In de eerste stap isoleren we de T-cellen. We brengen de leukocytenconcentraten in contact met paramagnetische deeltjes waaraan de T-cellen binden. Deze blijven aan een magnetisch geladen kolom hangen, alle andere componenten worden weggespoeld. Als resultaat blijven T-cellen over met een zuiverheid van tot 98 procent.«

Na isolatie herstellen de cellen zich in een celkweekmedium. Vervolgens volgt de cruciale stap: het CAR-receptor wordt in de T-cellen ingebracht. Hiervoor gebruiken de experts het Sleeping Beauty-enzym. Na nog eens tien dagen in het celkweekmedium kunnen de CAR-T-cellen worden geoogst. Ze worden ingevroren in vloeibare stikstof en aan de kliniek geleverd.

De patiënten krijgen het therapeuticum via infusie. »We hebben al enkele mensen behandeld, de eerste resultaten zijn veelbelovend. Dit is echt een sprankje hoop voor patiënten met solide tumoren«, zegt Hudecek enthousiast en voegt toe: »Toch ligt er nog een lange weg voor ons in de klinische ontwikkeling en, als de studie-resultaten positief zijn, uiteindelijk tot goedkeuring.«

»We bewijzen hiermee dat we in Duitsland in staat zijn om ook zeer ambitieuze medische therapieën te ontwikkelen en deze snel en in de hoogste kwaliteit in de medische praktijk te brengen«, zegt Hudecek.

De verder ontwikkelde CAR-T-celtherapie opent de weg om in de toekomst niet alleen mensen met verschillende vormen van kanker beter te kunnen behandelen, maar ook andere ziekten zoals auto-immuunziekten en infecties.