Technika čistých prostor pro GMP výrobní místnosti

Tabulka 1: Klasifikace čistoty vzduchu podle koncentrace částic / Zdroj: DIN EN ISO 14644-1

Tabulka 2 (zvýšení měřicích bodů <2015 / >2016) Zdroj: C-tec GmbH

Tabulka 3 (Růstová míra nejběžnějších ploch čistých prostor) Zdroj: C-tec GmbH

Norbert Otto

Normy DIN EN ISO 14644-1 a 14644-2 pro třídění čistoty vzduchu podle koncentrace částic (-1) nebo pro sledování výkonu čistících prostor a měření částic (-2) jsou nyní dostupné i v německé verzi (k dispozici přes Beuth Verlag).
Co je nového? Jak postupovat při 5 µm částicích? Kolik dalších míst pro odběr vzorků přibude?
Na tyto otázky vám odpoví Norbert Otto, který jako člen technického výboru ISO/TC 209 „Čisté místnosti a související kontrolované prostředí“ přispěl ke revizi ISO 14644-3. Přečtěte si jeho stručné odpovědi v dnešním přehledu.

ISO 14644-1:2015 (Třídění čistoty vzduchu)

ISO 14644-1:2015 byl vypracován technickým výborem ISO/TC 209 „Čisté místnosti a související kontrolované prostředí“ ve spolupráci s technickým výborem CEN/TC 243 „Technologie čistých prostor“, jehož sekretariát (konvenor) zastupuje BSI (British Standard Institution). Tato část normy ISO 14644 stanoví třídy čistoty vzduchu na základě počtu částic, udávaného jako koncentrace v objemu vzduchu, a výběru míst pro odběr vzorků.

Přílohy jsou nově uspořádány tak, aby zlepšily logickou strukturu normy ISO 14644, a z části obsahu ISO 14644-3:2005 byly začleněny části týkající se testování a testovacích zařízení.

V návrhu ISO/DIN 14644-1:2013 požadované řazení míst pro odběr vzorků nebylo zahrnuto do konečné verze.

ISO/DIN 14644-1:2015 řeší otázky týkající se hranic částic ≥ 5 µm pro třídu ISO 5 ve vztahu k sterilním produktům EU, PIC/S (Konvence pro inspekci farmaceutických výrobků a Schéma spolupráce při inspekci farmaceutických výrobků), směrnicím GMP WHO prostřednictvím adaptace konceptu makropartikulí. V tabulce třídění již není uvedena hodnota počtu částic pro třídu ISO 5 u částic ≥ 5 µm. Nicméně lze použít M-Deskriptor (viz příloha C) k kvantifikaci skupin makropartikulí (částice ≥ 5 µm)!

To zároveň znamená, že částice 5,0 µm rozhodně nezmizí. Měly by být i nadále zaznamenávány v GMP čistých prostorách (mimochodem v souladu s přílohou 1 směrnice EU-GMP). V nové normě ISO 14644-1 je dále požadováno, aby byl měřen i druhý kanál, což by v rámci GMP znamenalo měřicí kanál s velikostí částic 0,5 µm.

§ C.4.1  Měření makropartikulí

Při odběru vzorků částic o velikosti ≥ 1 µm by délka přechodového úseku neměla přesáhnout doporučenou délku a průměr výrobce, přičemž tato délka je „obvykle“ nejvýše 1 m.

V praxi je však toto dodržení velmi obtížné. Tento požadavek je naprosto nepraktický a od roku 1969 (US Fed Std 209) a 1999 (ISO 14644-1) je zcela nesmyslný! Turbulentní rychlosti v odběrových trubkách stále dostačují k tomu, aby nedocházelo ke ztrátě částic. V novém příloze 1 by mělo být rovněž bráno v potaz, že se jedná o „doporučení“.

ISO/DIN 14644-2:2015 (Požadavky na sledování a periodické ověřování prokazující kontinuální shodu)

§ 5 Pravidelné třídění čistoty vzduchu podle koncentrace částic

Pravidelná kontrola třídění musí být nyní prováděna ročně podle ISO 14644-1 a -3. Tato frekvence může být na základě posouzení rizik, rozsahu sledovacího systému a dat, která jsou v souladu s akceptačními limity nebo stanovenými úrovněmi ve sledovacím plánu, rozšířena.

ISO/DIN 14644-3 / F-DIS:2016 (Zkušební metody)

ISO 14644-3 stanoví doplňkové zkoušky týkající se dalších aspektů výkonu čistých prostor, například test těsnosti, tlakové diference, proudění vzduchu atd.
Aktuální je návrh (final draft), který pravděpodobně bude schválen ještě letos. Byly zahrnuty změny týkající se výpočtu množství testovaného aerosolu (koncentrace surového vzduchu) a kritérií výkonu měřičů částic (odpovídá ISO 21501-4), stejně jako test segregace.
Mezi úkoly, které byly outsourcovány, patří například k ISO 14644-1:
– Měření koncentrace částic ve vzduchu
– Testy třídění
– Měření koncentrace ultrajemných částic
– Test makropartikulí

Poznámky ke změnám v ISO 14644-1 2016

Třídění čistoty vzduchu podle koncentrace částic

Tabulka 1: Původní výňatek z aktuální normy DIN EN ISO 14644-1:2016 (německé znění) pro třídění čistoty vzduchu podle koncentrace částic
Zdroj: DIN EN ISO 14644-1

Počet míst pro odběr vzorků

Pokud jde o nová ustanovení počtu míst pro odběr vzorků, počet se u některých verzí výrazně zvýšil. Na základě níže uvedené tabulky jsou jako příklad uvedeny prostory s odpovídajícími plochami (viz tabulka 2), které jsou běžné v prostředí GMP, a to jako příklad zvýšení počtu míst pro odběr vzorků.

Tabela 2: Počet míst pro odběr vzorků podle ISO 14644-1,
stav před 2015 (starý) vs. stav od 2015 (nový)  (viz tabulka 1)

Tabulka 3 (Růstové míry nejběžnějších čistících prostor)

Závěr

Pro GMP čisté prostory lze částice ≥ 5 µm podle ISO 14644-1:2015 i nadále měřit pomocí M-Deskriptoru. Došlo zde částečně ke nedorozuměním.

Počet míst pro odběr vzorků se u různých velikostí prostor výrazně zvýšil (až do 1,7násobku).
Je zajímavé sledovat, jak budou normy ISO implementovány v oblasti GMP – zejména v příloze 1 směrnice EU-GMP.