De complexe wereld van de compounding-laboratoria

LIFT-combinatie-apotheek-monitoring-800x450_16-9

De American Pharmacists Association (APhA) definieert compounding als „ontwikkeling van een farmaceutisch preparaat – een geneesmiddel – door een erkende apotheker, om de unieke behoeften van individuele patiënten (mens of dier) te vervullen, wanneer een op de markt verkrijgbaar medicijn niet aan deze behoeften voldoet.“ Gekoppelde geneesmiddelen stellen artsen in staat om doseringen, toedieningsmethoden en ingrediënten specifiek aan de eisen van hun patiënten aan te passen. Als bijvoorbeeld een op de markt verkrijgbaar medicijn alleen in tabletvorm beschikbaar is, kan een compounding-apotheek een vloeibare vorm voor patiënten maken die mogelijk moeite hebben met slikken.

In de Verenigde Staten vallen apotheken onder de National Association of Boards of Pharmacy (NABP), die in 1904 werd opgericht om apothekerskamers te ondersteunen bij het ontwikkelen van normen voor opleiding en licentiëring. Tot de leden van de organisatie behoren vijftig apothekerskamers in de VS, evenals de kamers in het District of Columbia, Guam, Puerto Rico, de Amerikaanse Maagdeneilanden, tien Canadese provincies en de Bahama’s. In de VS heeft elke apothekerskamer haar eigen normen. Wanneer samengestelde geneesmiddelen dus over staatsgrenzen worden verzonden, moet de compounding-apotheek ervoor zorgen dat de normen binnen de bestemmingstaat worden nageleefd.

Normen die geneesmiddelen, voedingssupplementen en levensmiddelen reguleren, worden gepubliceerd door de United States Pharmacopeial Convention (USP). De USP-kwaliteitsnormen voor geneesmiddelen worden gepubliceerd in de „General Notices“ en „General Chapters“. De USP speelt echter geen rol bij de handhaving, die wordt afgehandeld door de FDA en andere overheidsinstanties en accrediteringsorganisaties. Drie belangrijke normen voor compounding-apotheken omvatten:

– USP 795 – Zelfgemaakte geneesmiddelen – Onsteriele bereidingen
– USP 797 – Zelfgemaakte geneesmiddelen – Steriele bereidingen
– USP 800 – Gevaarlijke geneesmiddelen – Hantering in de gezondheidszorg

Sommige samengestelde medicijnen zijn echter niet door de FDA goedgekeurd, wat betekent dat de FDA de veiligheid, werkzaamheid of kwaliteit van het eindproduct niet controleert. Dit komt doordat samengestelde geneesmiddelen doorgaans niet in grote hoeveelheden worden geproduceerd voor brede commerciële verkoop.

Wijzigingen in de bereiding

In 2020 publiceerde de FDA de „Memorandum of Understanding Addressing Certain Distributions of Compounded Drugs (MOU)“. De verklaring wordt momenteel beoordeeld, maar zou op 27 oktober 2022 in werking treden. Op dat moment zal de FDA beginnen met het handhaven van een beperking op de hoeveelheid samengestelde geneesmiddelen die een compounding-apotheek vanuit de staat kan verzenden. Dit memorandum is grotendeels opgesteld om te waarborgen dat compounding-apotheken geen grote hoeveelheden kunnen verzenden.

Het is belangrijk om de reden voor samengestelde geneesmiddelen te begrijpen. Zoals eerder vermeld, kan de toedieningsmethode van het medicijn problematisch zijn voor sommige patiënten. Bovendien bevatten sommige medicijnen in de beschikbare formuleringen gebruikelijke allergenen. Bijvoorbeeld bepaalde kleurstoffen die voor de meeste mensen onschadelijk zijn, maar nog steeds zo algemeen voorkomen dat compounding-apotheken in staat moeten zijn om een versie van het medicijn zonder deze stof te maken.

Compounding-apotheken in de VS kunnen worden geaccrediteerd door de Pharmacy Compounding Accreditation Board (PCAB). Geaccrediteerde apotheken worden regelmatig gecontroleerd en moeten gedocumenteerde bewijzen overleggen dat zij voldoen aan de PCAB-kwaliteitsnormen, waaronder:

– Chemische stoffen moeten worden betrokken van betrouwbare leveranciers
– Apothekers en technici worden voortdurend getraind
– Het ontwerp van de faciliteit voldoet aan de juiste decontaminatienormen
– Normen USP, USP en USP worden nageleefd of overtroffen
– Geaccrediteerde apotheken voldoen aan de „Principles of Compounding“ van de PCAB

Compounding-apotheken moeten ook voldoen aan de normen van de USP en dit aantonen tijdens een controle door een accrediteringsorganisatie.

De National Association of Boards of Pharmacy (NABP) werkt samen met de FDA en apothekerskamers. Apotheken die willen zorgen dat ze de hoogste normen voor compounding behalen, kunnen vrijwillig deelnemen aan het Verified Pharmacy Program (VPP)-inspectieprogramma van de NABP. Dit programma ondersteunt bij het naleven van de eisen van de apothekerskamers, controleert apotheekgegevens, helpt bij het voldoen aan licentie-eisen en bevestigt de naleving van de actuele normen van de US Pharmacopeia voor onsteriele en steriele bereidingen. In de loop der jaren eisen steeds meer apothekerskamers in de VS inspecties door derden, zoals het door de NABP aangeboden programma. Om de accreditatie te behouden, moet een apotheek elke drie jaar een controle van haar werkzaamheden initiëren.

Types compounding-apotheken

Compounding wordt een steeds complexer geheel van compliance, normen en accreditering. Over het algemeen omvatten de twee hoofdtypen van bereidingen: steriel en onsteriel. Steriele bereidingen worden gebruikt voor medicijnen die geïnjecteerd, intraveneus of direct in de ogen worden toegediend. Onsteriele samengestelde geneesmiddelen omvatten meestal orale doseringen zoals pillen en vloeistoffen of topische behandelingen.

In de afgelopen jaren heeft de FDA apotheken verder gecategoriseerd op basis van wat zij kunnen produceren en hoeveel zij distribueren. Compounding-apotheken worden nu onderverdeeld in twee sectoren: 503A en 503B.

Kort gezegd, 503A-compounding-apotheken gebruiken recepten voor specifieke patiënten. Deze apotheken richten zich op wendbaarheid en specificiteit in de productie en worden door apothekerskamers aangespoord om te voldoen aan USP en andere richtlijnen. Ze leveren alleen voor ambulant gebruik, mengen alleen in kleine partijen en kunnen (bij voorkeur) de productiekosten beheersen om ervoor te zorgen dat de samengestelde geneesmiddelen toegankelijk blijven voor patiënten. Deze apotheken fungeren niet als groothandel en hoeven niet te voldoen aan cGMP.

In tegenstelling hiermee zijn 503B-compounding-apotheken uitzendfaciliteiten voor geneesmiddelen die grotere hoeveelheden voor distributie produceren. Hoeveel groter, hangt deels af van de MOU van de FDA, die op 27 oktober 2022 in werking moet treden. 503B-apotheken hoeven niet te wachten op een recept van een individuele patiënt om een medicijn te maken. Ze richten zich op bekende formuleringen die niet op de markt verkrijgbaar zijn. Omdat 503B-apotheken meer fungeren als fabrikanten en handelaren, worden ze gereguleerd en gecontroleerd door zowel de FDA als de apothekerskamers. De productie van samengestelde geneesmiddelen duurt meestal enige tijd, maar ze worden doorgaans op voorraad gehouden door gezondheidsinstellingen voor gebruik in het ziekenhuis. Om de kosten van deze samengestelde geneesmiddelen te beheersen, kunnen 503B-apotheken grotere partijen produceren en distribueren.

Hoewel de FDA 503A-compounding-apotheken niet rechtstreeks reguleert, kan zij apothekerskamers of de NABP verzoeken tot inspectie om gegevens te verzamelen indien er ooit zorgen zijn.

Over het algemeen is het onjuist te zeggen dat compounding-apotheken niet landelijk gereguleerd worden, omdat:

1. Apothekerskamers ervoor zorgen dat alle compounding-apotheken de staatsvoorschriften voor apotheekpraktijken naleven, die gebaseerd zijn op de normen van de USP.
2. De FDA 503B-compounding-apotheken reguleert, evenals alle farmaceutische werkzame stoffen die in zowel 503A- als 503B-apotheken worden gebruikt.
3. De Drug Enforcement Administration reguleert het omgaan met en de distributie van alle gecontroleerde stoffen.

In de VS stellen de staatsinstanties voorschriften vast die vergelijkbaar zijn met de verwachtingen voor omgevingsmonitoring en gegevensintegriteit volgens cGMP. Bijvoorbeeld worden kritische parameters in cleanrooms zoals temperatuur, vochtigheid, differentiële druk en deeltjes gecontroleerd en, indien nodig, alarmsignalen geactiveerd. Cleanrooms worden volgens de juiste certificeringsniveaus onderhouden. Compounding-apotheken die cytostatica, parenteralia en andere steriele producten produceren, moeten een gekwalificeerde en gevalideerde cleanroom gebruiken.

Risicoreductie in compounding-apotheken

Veel compounding-apotheken, zowel 503A als 503B, gebruiken het Vaisala viewLinc-monitoringsysteem om kritische parameters zoals temperatuur, relatieve vochtigheid en differentiële drukken vast te leggen, te melden en indien nodig alarmsignalen te activeren. In het verleden gebruikten compounding-laboratoria mogelijk eenvoudige thermometers. Bij controle konden vragen rijzen over kalibratie, houdbaarheidsdata, documentatie of hiaten in temperatuurgegevens.

Veel compounding-laboratoria gebruiken tegenwoordig systemen zoals viewLinc om risico’s te minimaliseren en te zorgen dat hun medicijnen onder gecontroleerde omstandigheden worden vervaardigd – met vastgelegde, niet-veranderbare gegevens en 24/7 verbonden alarmen voor afwijkingen van de specificaties. Bijvoorbeeld, bij stroomuitval moeten apotheken garanderen dat kostbare voorraden onder de juiste omstandigheden worden bewaard.

Het Vaisala Mappingsysteem kan ook worden gebruikt voor kwalificatie van ruimtes en kamers zoals koelkasten, vriezers en koelruimtes.

Zowel in de monitoring- als in de mappingsystemen van viewLinc worden dataloggers gebruikt. Deze registreren gegevens op het meetpunt en op de server van het systeem, zodat gegevens nooit verloren gaan en niet kunnen worden gewijzigd. De gemakkelijke toegang tot deze registraties, samen met de kalibratiedata voor de sensoren, maakt naleving van voorschriften en accreditering eenvoudig en efficiënt. Er zijn rapporten beschikbaar die kunnen worden aangepast, maar niet per ongeluk of opzettelijk kunnen worden gewijzigd.