Analyse van ongewenste deeltjes in parenterale geneesmiddelen

Analyse van ongewenste deeltjes in parenterale geneesmiddelen

Intravenous toegediende deeltjes vormen nog steeds een medisch risico, waardoor ze de afgelopen jaren in de belangstelling van farmaceutisch onderzoek zijn gekomen. De afdeling Reinst- en Microproductie van het Fraunhofer IPA ontwikkelde een methode voor de analyse van deeltjes in parenterale geneesmiddelen. Met deze methode kan elk deeltje worden toegewezen aan een materiaalklasse of een specifiek materiaal. Injectie- en infusievloeistoffen, die rechtstreeks in het lichaam worden toegediend, om het maag-darmkanaal te omzeilen, zogenaamde parenterale geneesmiddelen, kunnen zowel intrinsieke als extrinsieke deeltjes bevatten. Voorbeelden van extrinsieke, van buiten komende deeltjes, zijn vezels, glas en slijtage van machineonderdelen. Voor intrinsieke, door het medicijn zelf afkomstige deeltjes, kunnen werkzaamheidsafzettingen, interacties tussen receptuuronderdelen en primaire verpakkingsmiddelen of, vooral bij antilichamen met een identieke moleculaire structuur (monoklonale), verwante stoffen met een hogere relatieve molecuulmassa (aggregaten) worden genoemd. Voor de niet-zichtbare deeltjes zijn in de farmacopei duidelijke grenswaarden en analysemethoden beschreven voor onderzoek.

Het medische risico dat uitgaat van intravenieus toegediende deeltjes, is nog steeds onderwerp van talrijke onderzoeksactiviteiten. Hier zijn de afgelopen jaren vooral de aggregaten en hun vermogen om immuniseringsreacties bij de patiënt op te roepen, dan wel giftige eigenschappen te vertonen, in de focus van farmaceutisch onderzoek gekomen. Ook is melding gemaakt van verstoppingen van bloedvaten; meestal worden de deeltjes echter door het lichaam in het weefsel (bijvoorbeeld op de injectieplaats) opgeslagen.

Een bij het Fraunhofer IPA gevestigde methode voor de analyse van deeltjes in parenterale geneesmiddelen berust op de filtratie van een parenterale oplossing en de analyse van de op het filter aanwezige deeltjes onder cleanroom-omstandigheden van klasse ISO 1. Voor een kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de gefilterde deeltjes werd het in de afdeling Reinst- en Microproductie aanwezige volledig geautomatiseerde systeem van een raster elektronen microscoop (REM), gecombineerd met de energie dispersieve röntgenspectroscopie (EDX), ingezet. Dit systeem maakt niet alleen een geautomatelde telling van alle op het filter aanwezige deeltjes mogelijk, maar ook voor elk deeltje een EDX-spectrum. Door de spectra te vergelijken met een spectra-database kan elk deeltje worden toegewezen aan een materiaalklasse of zelfs aan een specifiek materiaal. Door het inlezen van bekende referentiecontaminaties kan zo gericht gezocht worden naar de speld in de hooiberg, bijvoorbeeld een enkel deeltje vanwege een afzetting van werkzame stof onder duizenden natriumchloride-kristallen die bij het filterdroogproces kunnen ontstaan. Een voorbeeld van de onderzoeksresultaten die op deze methodiek berusten, werd gepubliceerd in pharmind 5-2011 in samenwerking met het bedrijf Roche Diagnostics GmbH.

REM-beelden van een onderzochte contaminatie