Stabilitási kamrák minősítése az ICH Q1 szerint

Egy stabilitási vizsgálat évekig tarthat, és minden egyes adatpont attól függ, hogy a kamra ez idő alatt végig fenntartja-e a beállított feltételeket. Az ICH Q1A(R2) meghatározza a tárolási körülményeket és azok tűréshatárait, de nem mondja meg, hogyan bizonyítsa a kamra, hogy képes ezeket fenntartani. Ezt a bizonyítékot a kvalifikálás szolgáltatja, amelynek jelentős része magában a kamrában dől el: hogyan áramlik a levegő, hogyan helyezik el a mintákat, és mi történik az ajtó nyitásakor.

Mit vár el az irányelv a berendezéstől?

Az ICH Q1A(R2) meghatározza azokat a körülményeket, amelyek között az új hatóanyagokra és gyógyszerkészítményekre vonatkozó stabilitási adatokat előállítják: hosszú távú vizsgálatok esetén 25 °C ± 2 °C / 60 % relatív páratartalom ± 5 % vagy 30 °C ± 2 °C / 65 % relatív páratartalom ± 5 %, közbenső vizsgálatok esetén 30 °C / 65 % relatív páratartalom, gyorsított vizsgálatok esetén pedig 40 °C ± 2 °C / 75 % relatív páratartalom ± 5 %. A hűtőszekrényben tárolandó termékeket 5 °C ± 3 °C-on, a fagyasztóban tárolandó termékeket −20 °C ± 5 °C-on vizsgálják. A benyújtáskor a hosszú távú adatoknak legalább tizenkét hónapot kell lefedniük, ezt követően pedig a vizsgálat a javasolt lejárati idő végéig folytatódik.

Az irányelvnek magáról a berendezésről szóló része rövid. A fogalommeghatározások szerint a berendezésnek képesnek kell lennie a tárolási körülmények szabályozására a meghatározott tartományokon belül, a tényleges hőmérsékletet és páratartalmat pedig a tárolás során monitorozni kell. Az ajtónyitásból eredő rövid idejű kiugrások elkerülhetetlenként elfogadhatók. A berendezés meghibásodása által okozott eltéréseket értékelni kell, és a 24 óránál hosszabb ideig a tűréshatárokon kívül fennálló eltéréseket a vizsgálati jelentésben ismertetni kell, a hatásuk értékelésével együtt.
Azt, hogy ez a képesség hogyan bizonyítható, hány érzékelővel és milyen terhelés mellett, a kvalifikálásra vonatkozó általános GMP-keretrendszer, Európában pedig az EU GMP-irányelvek 15. melléklete határozza meg.

A specifikációtól a teljesítményig

A 15. melléklet a kvalifikálást dokumentált szakaszok sorozataként írja le. Ez a felhasználói követelményspecifikációval és a tervkvalifikálással kezdődik, majd a telepítési kvalifikálással (IQ), a működési kvalifikálással (OQ) és a teljesítménykvalifikálással (PQ) folytatódik. Egy stabilitási kamra esetében az IQ igazolja, hogy az egység, az érzékelők, a közműcsatlakozások és a dokumentáció megfelel a meghatározott követelményeknek. Az OQ bizonyítja, hogy az üres kamra eléri és fenntartja az előírt beállítási értékeket, valamint hogy a riasztások működnek. A PQ azt bizonyítja, hogy mindez rutinszerű használat mellett, reprezentatív terheléssel is teljesül.

A felhasználói követelményeknél kerülhető el a legtöbb későbbi probléma. Azok a specifikációk, amelyek felsorolják a ténylegesen szükséges körülményeket, a várható terhelést, a mintavételi gyakoriságot, valamint a monitorozási és adatigényeket, minden további szakasz számára egyértelmű elfogadási kritériumot biztosítanak.

A beállítási érték nem az egész térfogatot jelenti

A félreértések visszatérő forrása a beállítási érték jelentése. A kijelzett érték a kamra szabályozó érzékelőjének leolvasása, amelyet a szabályozó a fűtés, a hűtés, a párásítás és a páramentesítés vezérlésére használ. Ez nem jelenti azt, hogy a munkatér minden pontján, illetve minden mintánál minden pillanatban ez az érték áll fenn.

Két mennyiség írja le a körülmények eloszlását. A stabilitás, vagyis a fluktuáció, az egyetlen ponton időben bekövetkező változás. Az egyenletesség a munkatér pontjai közötti különbség ugyanabban az időpontban. Az adatlapok általában mindkettőt megadják, üres kamrában mérve, értelmezésük azonban körültekintést igényel: egyes jelentések az egyenletességet a középponthoz viszonyított legnagyobb eltérésként, mások a legmagasabb és legalacsonyabb leolvasás közötti különbségként adják meg. Ugyanazon a kamrán a második érték nagyobb. Mielőtt egy specifikációt összehasonlítanánk az irányelv ± 2 °C-os tűrésével, érdemes ellenőrizni, hogy melyik definíciót alkalmazták.

Térképezés: hol és hogyan mérjünk?

Az EN IEC 60068-3-6, amely a hőmérséklet- és páratartalom-kamrák teljesítményének igazolásával foglalkozik, gyakorlati referenciát jelent az üres kamra feltérképezéséhez. Legalább kilenc hőmérséklet-érzékelőt ír elő: egyet a munkatér minden sarkába, egyet pedig középre; a 2000 liternél nagyobb kamrák esetében legalább tizenöt érzékelőt. A páratartalmat középen mérik, a többi pont értékeit pedig a helyi hőmérsékletekből vezetik le, abból a feltételezésből kiindulva, hogy az abszolút páratartalom a teljes térfogatban azonos. A stabilizálódás után legalább tíz leolvasást kell végezni egyenlő időközönként, legalább 30 percen keresztül, majd ezekből kiszámítják a fluktuációt, a gradienst és a térbeli változást.

Stabilitási kamra esetében a térképezést a ténylegesen használt körülmények között végzik, például 25 °C / 60 % relatív páratartalom, 30 °C / 65 % relatív páratartalom és 40 °C / 75 % relatív páratartalom mellett, nem pedig a berendezés teljes működési tartományában.

Az üres kamrában kapott eredmények a kamrát írják le, nem a vizsgálatot. A minták behelyezése után megváltozik a hőcsere és a légáramlás: a sűrűn elhelyezett terhelés akadályozza a levegő áramlását, a nagy tömegeknek hosszabb időre van szükségük a stabilizálódáshoz, a zárt tartályok pedig késleltetve követik a levegő hőmérsékletét. Ezért a PQ során a térképezést reprezentatív terheléssel megismétlik (az IEC 60068-3-7 a terhelt kamrákban végzett méréseket fedi le), a terhelési konfigurációt pedig rögzítik és a rutinszerű használat során változatlanul tartják: a polcok helyzetét, a falaktól mért távolságokat, valamint a levegőbemenetek és -kimenetek előtti szabad teret. Egy térképezési jelentés csak az abban dokumentált körülményekre érvényes.

Ajtónyitások, visszaállás és eltérések

Minden mintavételi időpont az ajtó kinyitásával jár. Az irányelv elfogadja az ebből eredő kiugrásokat, a kvalifikálásnak azonban igazolnia kell, hogy egy meghatározott ideig tartó ajtónyitás után mennyi időre van szüksége a kamrának ahhoz, hogy ismét a tűréshatáron belülre kerüljön, illetve mennyivel tovább tart ez a kamra teljes terhelése esetén. A visszaállás a kamra légkezelési és kondicionálási kapacitásától, valamint a terheléstől függ, ezért célszerű a gyakorlatban használt konfigurációban mérni. 5 °C-on és az alatt a hűtőrendszer leolvasztási ciklusai szintén rövid idejű csúcsokat okozhatnak, ezért az ezeken a beállítási értékeken végzett térképezésnek legalább egy teljes leolvasztási ciklust is magában kell foglalnia.

A meghibásodások által okozott eltérések külön kérdést jelentenek. Ahhoz, hogy az ICH Q1A(R2) előírásainak megfelelően értékelni lehessen ezeket, a monitorozó rendszernek lehetővé kell tennie az egyes eltérések kezdetének, időtartamának és mértékének rekonstruálását. A gyakorlatban ez a hőmérséklet és a páratartalom folyamatos rögzítését, a felső és alsó határértékekhez rendelt riasztásokat, valamint az adatok olyan formában történő tárolását jelenti, amelyből azok a vizsgálati jelentéshez visszakereshetők. Elektronikus nyilvántartás esetén az EU GMP 11. melléklete, az Egyesült Államokban benyújtott adatokra pedig a 21 CFR 11. része további követelményeket támaszt az auditnyomvonalakkal és az adatintegritással kapcsolatban.

Újrakvalifikálás és a következő lépések

A kvalifikálás nem egyszeri esemény. A 15. melléklet elvárja, hogy a berendezést rendszeres időközönként értékeljék annak megerősítésére, hogy továbbra is kvalifikált állapotban van; az olyan változtatásokat pedig, mint az áthelyezés, a jelentős javítások, a szabályozó cseréje vagy egy új beállítási érték bevezetése, változáskezelés keretében kell kezelni, és ezek részleges újrakvalifikálást tehetnek szükségessé.
A szabályozási alap is változik. Az ICH egyetlen, Q1 jelű irányelvet készített, amely egyesíti a Q1A–Q1F és a Q5C irányelveket; a tervezetet 2025 áprilisában tették közzé, a végleges változat pedig 2026 decemberére várható. A tervezet tartalmazza a 30 °C / 75 % relatív páratartalom feltételt is, amely a IVb éghajlati zónának megfelelő körülmény. Azok a laboratóriumok, amelyek várhatóan ezt a körülményt is alkalmazni fogják, már most beépíthetik azt a felhasználói követelményekbe és a térképezési tervekbe, ahelyett hogy később újrakvalifikálást kelljen végezniük.

Összegzés

A gondosan kvalifikált stabilitási kamra a minőségbiztosítás számára többet jelent egy tanúsítványnál. Dokumentált képet ad arról, hogyan viselkednek a körülmények a teljes térfogatban, terhelés alatt és egy zavarás után, és ez a kép teszi védhetővé a több éven át gyűjtött adathalmazt.

Információs doboz: az említett szabványok

– ICH Q1A(R2) – Új hatóanyagok és gyógyszerkészítmények stabilitásvizsgálata
– ICH Q1 (2. lépés, 2025. áprilisi tervezet) – Hatóanyagok és gyógyszerkészítmények stabilitásvizsgálata
– EU GMP-irányelvek (EudraLex 4. kötet), 15. melléklet – Kvalifikálás és validálás
– EU GMP-irányelvek (EudraLex 4. kötet), 11. melléklet – Számítógépes rendszerek
– 21 CFR 11. rész – Elektronikus nyilvántartások; elektronikus aláírások
– EN IEC 60068-3-6 – A hőmérséklet-/páratartalom-kamrák teljesítményének igazolása
–  IEC 60068-3-7 – Mérések hőmérséklet-kamrákban az A és B vizsgálatokhoz (terheléssel)

Útmutató klimatikus kamrák IQ/OQ/PQ kvalifikálásához: https://fdm-makers.com/en/chamber-qualification-established-iq-oq-pq-guide/