Qualificazione delle camere di stabilità secondo ICH Q1

Uno studio di stabilità può durare anni e ogni punto dati dipende dal fatto che la camera mantenga le proprie condizioni per tutto questo tempo. ICH Q1A(R2) stabilisce le condizioni di conservazione e le relative tolleranze, ma non indica come una camera debba dimostrare di essere in grado di mantenerle. Questa dimostrazione deriva dalla qualifica e gran parte di essa viene decisa all’interno della camera: dove circola l’aria, come vengono disposti i campioni e cosa accade quando si apre la porta.

Cosa richiede la linea guida alle apparecchiature

ICH Q1A(R2) definisce le condizioni alle quali vengono generati i dati di stabilità per nuove sostanze e nuovi prodotti medicinali: 25 °C ± 2 °C / 60 % UR ± 5 % UR oppure 30 °C ± 2 °C / 65 % UR ± 5 % UR per gli studi a lungo termine, 30 °C / 65 % UR per gli studi intermedi e 40 °C ± 2 °C / 75 % UR ± 5 % UR per gli studi accelerati. I prodotti destinati alla conservazione in frigorifero vengono studiati a 5 °C ± 3 °C, mentre quelli destinati al congelatore a −20 °C ± 5 °C. Al momento della presentazione della domanda, i dati a lungo termine devono coprire almeno dodici mesi e lo studio prosegue quindi fino al termine della durata di conservazione proposta.

Ciò che la linea guida afferma sull’apparecchiatura in sé è sintetico. Il glossario stabilisce che l’apparecchiatura deve essere in grado di controllare la condizione di conservazione entro gli intervalli definiti, che la temperatura e l’umidità effettive devono essere monitorate durante la conservazione e che sono accettati, in quanto inevitabili, brevi picchi dovuti all’apertura della porta. Le escursioni causate da un guasto dell’apparecchiatura devono essere valutate e quelle che superano le tolleranze per più di 24 ore devono essere descritte nel rapporto dello studio insieme a una valutazione del loro effetto.
Il modo in cui tale capacità viene dimostrata, con quanti sensori e in presenza di quale carico, è lasciato al quadro generale GMP per la qualifica: in Europa, all’Allegato 15 delle linee guida EU GMP.

Dalle specifiche alle prestazioni

L’Allegato 15 descrive la qualifica come una sequenza di fasi documentate. Inizia con la specifica dei requisiti dell’utilizzatore e la qualifica del progetto, e prosegue con la qualifica d’installazione (IQ), la qualifica operativa (OQ) e la qualifica delle prestazioni (PQ). Per una camera di stabilità, la IQ conferma che l’unità, i suoi sensori, i servizi e la documentazione corrispondano a quanto specificato. La OQ dimostra che la camera vuota raggiunge e mantiene i set point richiesti e che gli allarmi funzionano. La PQ dimostra che ciò avviene nell’uso di routine, con un carico rappresentativo.

I requisiti dell’utilizzatore sono il punto in cui è possibile evitare la maggior parte dei problemi successivi. Una specifica che elenchi le condizioni effettivamente necessarie, il carico previsto, la frequenza di campionamento e i requisiti di monitoraggio e dei dati fornisce a ogni fase successiva un criterio di accettazione chiaro.

Il set point non rappresenta l’intero volume

Una fonte ricorrente di equivoci è il significato del set point. Il valore visualizzato è la lettura del sensore di controllo della camera, che il controllore utilizza per regolare il riscaldamento, il raffreddamento, l’umidificazione e la deumidificazione. Ciò non significa che ogni posizione del volume utile, o ogni campione, si trovi a quel valore in ogni momento.

Due grandezze descrivono come è distribuita la condizione. La stabilità, o fluttuazione, è la variazione nel tempo in un singolo punto. L’uniformità è la differenza tra i punti del volume utile nello stesso momento. Le schede tecniche riportano solitamente entrambe, misurate in una camera vuota, e la loro interpretazione richiede attenzione: alcuni rapporti esprimono l’uniformità come la deviazione massima rispetto al punto centrale, altri come la differenza tra la lettura più alta e quella più bassa. Nella stessa camera, il secondo valore è maggiore. Prima di confrontare una specifica con la tolleranza di ± 2 °C prevista dalla linea guida, è opportuno verificare quale definizione sia stata utilizzata.

Mappatura: dove e come misurare

La norma EN IEC 60068-3-6, che tratta della conferma delle prestazioni delle camere di temperatura e umidità, costituisce un riferimento pratico per la mappatura di una camera vuota. Richiede almeno nove sensori di temperatura, uno in ciascun angolo del volume utile e uno al centro, e almeno quindici per le camere di volume superiore a 2.000 litri. L’umidità viene misurata al centro e i valori negli altri punti vengono ricavati dalle temperature locali, assumendo che l’umidità assoluta sia la stessa in tutto il volume. Dopo la stabilizzazione, vengono effettuate almeno dieci letture a intervalli uguali per almeno 30 minuti e da queste vengono calcolate la fluttuazione, il gradiente e la variazione spaziale.

Per una camera di stabilità, la mappatura viene eseguita alle condizioni che saranno effettivamente utilizzate, ad esempio 25 °C / 60 % UR, 30 °C / 65 % UR e 40 °C / 75 % UR, anziché sull’intero intervallo operativo dell’apparecchiatura.

I risultati ottenuti con la camera vuota descrivono la camera, non lo studio. Una volta caricati i campioni, lo scambio termico e il flusso d’aria cambiano: i carichi densi ostacolano l’aria, le masse elevate richiedono più tempo per stabilizzarsi e i contenitori chiusi seguono con ritardo la temperatura dell’aria. Per questo motivo la mappatura viene ripetuta durante la PQ con un carico rappresentativo (la norma IEC 60068-3-7 riguarda le misurazioni nelle camere caricate) e la configurazione del carico viene registrata e mantenuta costante nell’uso di routine: posizioni dei ripiani, distanze dalle pareti e spazio libero davanti agli ingressi e alle uscite dell’aria. Un rapporto di mappatura è valido solo per le condizioni che documenta.

Aperture delle porte, ripristino ed escursioni

Ogni punto temporale di campionamento comporta l’apertura della porta. La linea guida accetta i picchi che ne derivano, ma la qualifica dovrebbe dimostrare quanto tempo occorra alla camera per rientrare nella tolleranza dopo un’apertura definita e quanto più tempo richieda quando la camera è piena. Il ripristino dipende dal sistema di trattamento dell’aria e dalla capacità di condizionamento della camera, nonché dal carico; è quindi preferibile misurarlo nella configurazione utilizzata nella pratica. A 5 °C e al di sotto di tale temperatura, anche i cicli di sbrinamento del sistema di refrigerazione possono produrre brevi picchi e la mappatura a questi set point dovrebbe includere almeno un ciclo completo di sbrinamento.

Le escursioni causate da guasti sono una questione distinta. Per valutarle come richiesto da ICH Q1A(R2), il sistema di monitoraggio deve consentire di ricostruire l’inizio, la durata e l’entità di ogni escursione. Nella pratica ciò significa registrazione continua della temperatura e dell’umidità, allarmi sui limiti alto e basso e dati archiviati in una forma che possa essere recuperata per il rapporto dello studio. Quando le registrazioni sono elettroniche, l’Allegato 11 delle EU GMP e, per i dati presentati negli Stati Uniti, il 21 CFR Parte 11 aggiungono requisiti relativi agli audit trail e all’integrità dei dati.

Riqualificazione e sviluppi futuri

La qualifica non è un evento una tantum. L’Allegato 15 prevede che le apparecchiature siano valutate periodicamente per confermare che rimangano in uno stato qualificato; inoltre, modifiche quali il trasferimento, riparazioni importanti, la sostituzione del controllore o un nuovo set point devono essere gestite tramite il controllo delle modifiche e possono richiedere una riqualificazione parziale.
Anche la base normativa è in evoluzione. ICH ha predisposto una linea guida Q1 unica che riunisce da Q1A a Q1F e Q5C; la bozza è stata pubblicata nell’aprile 2025 e la versione finale è prevista per dicembre 2026. La bozza include 30 °C / 75 % UR, la condizione per la zona climatica IVb. I laboratori che prevedono di utilizzare questa condizione possono già includerla nei propri requisiti dell’utilizzatore e nei piani di mappatura, anziché riqualificare successivamente.

Conclusione

Una camera di stabilità qualificata con cura offre all’assicurazione qualità più di un certificato. Fornisce un quadro documentato di come la condizione si comporta nell’intero volume, sotto carico e dopo una perturbazione; ed è questo quadro a rendere difendibile un insieme di dati raccolti nell’arco di diversi anni.

Riquadro informativo: norme menzionate

– ICH Q1A(R2) – Studi di stabilità di nuove sostanze e nuovi prodotti medicinali
– ICH Q1 (bozza Step 2, aprile 2025) – Studi di stabilità di sostanze e prodotti medicinali
– Linee guida EU GMP (EudraLex Volume 4), Allegato 15 – Qualifica e convalida
– Linee guida EU GMP (EudraLex Volume 4), Allegato 11 – Sistemi computerizzati
– 21 CFR Parte 11 – Registrazioni elettroniche; firme elettroniche
– EN IEC 60068-3-6 – Conferma delle prestazioni delle camere di temperatura/umidità
–  IEC 60068-3-7 – Misurazioni nelle camere di temperatura per le prove A e B (con carico)

Guida alla qualifica IQ/OQ/PQ delle camere climatiche: https://fdm-makers.com/en/chamber-qualification-established-iq-oq-pq-guide/