Cámaras de estabilidad cualificadas conforme a ICH Q1

Un estudio de estabilidad puede durar años, y cada punto de datos depende de que la cámara mantenga sus condiciones durante todo ese tiempo. ICH Q1A(R2) establece las condiciones de almacenamiento y sus tolerancias, pero no indica cómo demuestra una cámara que puede mantenerlas. Esa demostración proviene de la cualificación, y gran parte de ella se decide dentro de la cámara: por dónde circula el aire, cómo se colocan las muestras y qué ocurre cuando se abre la puerta.

Lo que la directriz exige al equipo

ICH Q1A(R2) define las condiciones bajo las cuales se generan los datos de estabilidad de nuevas sustancias activas y productos farmacéuticos: 25 °C ± 2 °C / 60 % HR ± 5 % HR o 30 °C ± 2 °C / 65 % HR ± 5 % HR para estudios a largo plazo, 30 °C / 65 % HR para estudios intermedios y 40 °C ± 2 °C / 75 % HR ± 5 % HR para estudios acelerados. Los productos destinados a un frigorífico se estudian a 5 °C ± 3 °C, y los productos destinados a un congelador, a −20 °C ± 5 °C. En el momento de la presentación, los datos a largo plazo deben abarcar al menos doce meses, y el estudio continúa hasta el final del periodo de validez propuesto.

Lo que la directriz dice sobre el equipo en sí es breve. Su glosario establece que el equipo debe ser capaz de controlar las condiciones de almacenamiento dentro de los intervalos definidos, que la temperatura y la humedad reales deben monitorizarse durante el almacenamiento y que se aceptan como inevitables los picos breves debidos a la apertura de la puerta. Las desviaciones provocadas por fallos del equipo deben evaluarse, y aquellas que superen las tolerancias durante más de 24 horas deben describirse en el informe del estudio junto con una evaluación de su efecto.
La forma de demostrar esa capacidad, con cuántos sensores y bajo qué carga, queda en manos del marco general de BPF para la cualificación: en Europa, el Anexo 15 de las directrices de BPF de la UE.

De la especificación al rendimiento

El Anexo 15 describe la cualificación como una secuencia de etapas documentadas. Comienza con la especificación de requisitos del usuario y la cualificación del diseño, y continúa con la cualificación de la instalación (IQ), la cualificación operativa (OQ) y la cualificación del rendimiento (PQ). Para una cámara de estabilidad, la IQ confirma que la unidad, sus sensores, los servicios auxiliares y la documentación coinciden con lo especificado. La OQ demuestra que la cámara vacía alcanza y mantiene los puntos de consigna requeridos y que las alarmas funcionan. La PQ demuestra que lo hace durante el uso rutinario, con una carga representativa.

Los requisitos del usuario son el punto en el que pueden evitarse la mayoría de los problemas posteriores. Una especificación que enumere las condiciones realmente necesarias, la carga prevista, la frecuencia de muestreo y los requisitos de monitorización y datos proporciona a cada etapa posterior un criterio de aceptación claro.

El punto de consigna no es todo el volumen

Una fuente recurrente de malentendidos es el significado del punto de consigna. El valor mostrado es la lectura del sensor de control de la cámara, que el controlador utiliza para regular la calefacción, la refrigeración, la humidificación y la deshumidificación. No significa que cada posición del volumen de trabajo, ni cada muestra, se encuentre en ese valor en todo momento.

Dos magnitudes describen cómo se distribuye la condición. La estabilidad, o fluctuación, es la variación a lo largo del tiempo en un único punto. La uniformidad es la diferencia entre los puntos del volumen de trabajo en un mismo momento. Las fichas técnicas suelen proporcionar ambas, medidas en una cámara vacía, y su interpretación requiere cuidado: algunos informes expresan la uniformidad como la mayor desviación respecto al punto central, mientras que otros la expresan como la diferencia entre la lectura más alta y la más baja. En la misma cámara, la segunda cifra es mayor. Antes de comparar una especificación con la tolerancia de ± 2 °C de la directriz, conviene preguntar qué definición se ha utilizado.

Mapeo: dónde y cómo medir

La norma EN IEC 60068-3-6, que trata de la confirmación del rendimiento de las cámaras de temperatura y humedad, es una referencia práctica para el mapeo de una cámara vacía. Requiere al menos nueve sensores de temperatura, uno en cada esquina del volumen de trabajo y uno en el centro, y al menos quince para cámaras de más de 2.000 litros. La humedad se mide en el centro, y los valores de los demás puntos se obtienen a partir de las temperaturas locales, suponiendo que la humedad absoluta es la misma en todo el volumen. Tras la estabilización, se toman al menos diez lecturas a intervalos iguales durante un mínimo de 30 minutos, y a partir de ellas se calculan la fluctuación, el gradiente y la variación espacial.

En una cámara de estabilidad, el mapeo se realiza en las condiciones que se utilizarán realmente, por ejemplo, 25 °C / 60 % HR, 30 °C / 65 % HR y 40 °C / 75 % HR, en lugar de abarcar todo el intervalo operativo del equipo.

Los resultados con la cámara vacía describen la cámara, no el estudio. Una vez cargadas las muestras, cambian el intercambio de calor y el flujo de aire: las cargas densas obstruyen el aire, las masas grandes tardan más en estabilizarse y los recipientes cerrados presentan un desfase respecto a la temperatura del aire. Por este motivo, el mapeo se repite durante la PQ con una carga representativa (la norma IEC 60068-3-7 contempla las mediciones en cámaras cargadas), y la configuración de la carga se registra y se mantiene constante durante el uso rutinario: posiciones de las estanterías, distancias respecto a las paredes y espacio libre delante de las entradas y salidas de aire. Un informe de mapeo solo es válido para las condiciones que documenta.

Aperturas de la puerta, recuperación y desviaciones

Cada punto temporal de muestreo implica abrir la puerta. La directriz acepta los picos resultantes, pero la cualificación debe demostrar cuánto tiempo necesita la cámara para volver a situarse dentro de la tolerancia después de una apertura definida y cuánto más tarda cuando la cámara está llena. La recuperación depende del sistema de tratamiento del aire y de la capacidad de acondicionamiento de la cámara, así como de la carga, por lo que es preferible medirla en la configuración utilizada en la práctica. A 5 °C o menos, los ciclos de desescarche del sistema de refrigeración también pueden producir picos breves, y el mapeo en estos puntos de consigna debe incluir al menos un ciclo completo de desescarche.

Las desviaciones causadas por fallos son una cuestión aparte. Para evaluarlas conforme a lo exigido por ICH Q1A(R2), el sistema de monitorización debe permitir reconstruir el inicio, la duración y la magnitud de cada desviación. En la práctica, esto significa un registro continuo de la temperatura y la humedad, alarmas para los límites altos y bajos, y datos almacenados en un formato que pueda recuperarse para el informe del estudio. Cuando los registros son electrónicos, el Anexo 11 de las BPF de la UE y, para los datos presentados en Estados Unidos, el 21 CFR Parte 11 añaden requisitos relativos a las pistas de auditoría y a la integridad de los datos.

Re cualificación y lo que viene después

La cualificación no es un acontecimiento único. El Anexo 15 exige que el equipo se evalúe periódicamente para confirmar que continúa en estado cualificado, y los cambios como una reubicación, reparaciones importantes, la sustitución del controlador o un nuevo punto de consigna deben gestionarse mediante control de cambios y pueden requerir una recualificación parcial.
La base regulatoria también está evolucionando. ICH ha preparado una directriz Q1 única que reúne Q1A a Q1F y Q5C; el borrador se publicó en abril de 2025 y la versión final está prevista para diciembre de 2026. El borrador incluye 30 °C / 75 % HR, la condición correspondiente a la zona climática IVb. Los laboratorios que prevean trabajar con esta condición ya pueden incluirla en sus requisitos del usuario y en sus planes de mapeo, en lugar de recualificar posteriormente.

Conclusión

Una cámara de estabilidad cualificada cuidadosamente proporciona a garantía de calidad algo más que un certificado. Ofrece una imagen documentada de cómo se comporta la condición en todo el volumen, bajo carga y después de una alteración, y esa imagen es lo que hace defendible un conjunto de datos recopilado durante varios años.

Recuadro informativo: normas mencionadas

– ICH Q1A(R2) – Ensayos de estabilidad de nuevas sustancias activas y productos farmacéuticos
– ICH Q1 (borrador del paso 2, abril de 2025) – Ensayos de estabilidad de sustancias activas y productos farmacéuticos
– Directrices de BPF de la UE (EudraLex, volumen 4), Anexo 15 – Cualificación y validación
– Directrices de BPF de la UE (EudraLex, volumen 4), Anexo 11 – Sistemas informatizados
– 21 CFR Parte 11 – Registros electrónicos; firmas electrónicas
– EN IEC 60068-3-6 – Confirmación del rendimiento de las cámaras de temperatura/humedad
–  IEC 60068-3-7 – Mediciones en cámaras de temperatura para los ensayos A y B (con carga)

Guía para la cualificación IQ/OQ/PQ de cámaras climáticas: https://fdm-makers.com/en/chamber-qualification-established-iq-oq-pq-guide/