Substances radioactives combattent le cancer dans le mini-laboratoire

Les radiopharmaceutiques entrent en jeu lorsque la chimiothérapie, la chirurgie ou la radiothérapie se sont avérées inefficaces contre une tumeur. Les systèmes microphysiologiques reproduisent le microenvironnement du corps et constituent une plateforme facile à utiliser pour la culture de modèles de tumeurs en 3D. © Amac Garbe/Fraunhofer IWS

Une équipe de projet du HZDR et du Fraunhofer IWS étudie comment utiliser ce que l'on appelle des systèmes microphysiologiques pour réduire les tests sur les animaux, qui sont actuellement nécessaires avant une application chez l'humain. © Amac Garbe/Fraunhofer IWS

Les premiers tests avec les puces multi-organes ont montré des résultats positifs. La liaison de substances connues aux sphéroïdes tumoraux a déjà été efficace. Il est prévu d'élargir encore le système microphysiologique en y intégrant un modèle de rein et un organoïde hépatique. © Amac Garbe/Fraunhofer IWS

Fixation de [68Ga]Ga-C225 (2 nM) dans des modules MPS sur A431 (A, B) et MDA-MB435S (C, D) ; (B) montre la fixation non spécifique sur A431, (D) sur MDA-MB435S (0,8 μM C225) ; en dessous : graphiques des essais de saturation sur la monocouche A431 dans des puces MPS avec [64Cu]Cu-C225 (E) et [68Ga]Ga-C225 (F) (symboles noirs, gris, rouges : fixation totale, non spécifique, spécifique). © HZDR/Fraunhofer IWS

La radioactivité peut sauver des vies. Lorsque la chimiothérapie, la chirurgie ou la radiothérapie externe ne permettent pas de lutter contre une tumeur, la médecine moderne utilise ce qu’on appelle des radiopharmaceutiques. Ces médicaments radioactifs ne se contentent pas de détecter les cellules cancéreuses, ils permettent également une irradiation ciblée de l’intérieur, combattant ainsi la tumeur. Avant que ces substances puissent être utilisées chez l’homme, de nombreux essais sur des animaux sont encore nécessaires lors de leur développement. Un projet conjoint de l’Institut Fraunhofer pour la technologie des matériaux et des rayonnements IWS à Dresde et du Centre Helmholtz de Dresde-Rossendorf (HZDR) explore actuellement une méthode alternative. La base de cette méthode repose sur des structures d’organes artificiels et des tumeurs au format « chip ».

En 2021, en Allemagne, selon les informations du ministère fédéral de l’Alimentation et de l’Agriculture, un total de 1,86 million de vertébrés et de céphalopodes ont été utilisés à des fins de recherche. Bien que ce chiffre soit en baisse de deux pour cent par rapport à l’année précédente, il reste encore très élevé. En laboratoire allemand, ce sont principalement des souris, des poissons et des rats qui sont utilisés. « De nombreuses tâches de recherche ne peuvent actuellement être résolues qu’avec de tels essais sur des animaux », souligne le Dr Wiebke Sihver, du département de la radionucléidothérapie diagnostique du HZDR. Il est donc crucial de rechercher des alternatives. « De plus, le modèle animal manque souvent de correspondances importantes avec l’organisme humain. »

Dans le cadre de leur travail, Wiebke Sihver et ses collègues du HZDR se consacrent au développement et à l’application de substances radiomarquées pour le diagnostic, et en particulier pour la thérapie du cancer. Ces ligands radiologiques sont équipés d’un nucléide radioactif (radionucléide) et se lient à une molécule cible, dans le cas du cancer, à certaines structures cibles de la tumeur. Ainsi, le radiopharmaceutique agit directement sur la tumeur. Les tissus sains environnants sont préservés. Lors de la mise au point des radiopharmaceutiques, ceux-ci doivent, après une caractérisation in vitro, être testés dans des modèles animaux tels que des souris et des rats. Déjà il y a plusieurs années, Wiebke Sihver cherchait un substitut aux nombreux essais sur animaux en recherche radiopharmaceutique. Lors de ses recherches sur des systèmes alternatifs, elle a rapidement trouvé le Fraunhofer IWS. Là, une équipe travaille depuis plusieurs années sur des systèmes microphysiologiques qui imitent le fonctionnement du corps humain à l’aide de mini-organes humains cultivés – grâce à l’utilisation de cellules humaines, ils sont par exemple plus proches du tumore humain que ne le seraient des essais sur des animaux. Cela a été le point de départ d’une nouvelle idée.

Développement avec un grand potentiel

Depuis plus de dix ans, les chercheurs du Fraunhofer IWS s’intéressent aux mini-laboratoires. Avec ces systèmes microphysiologiques, au format d’une boîte de médicaments, il est possible de représenter artificiellement des fonctions d’organes ou des processus pathologiques à l’aide de cultures cellulaires. Des valves et des canaux simulent le système vasculaire, une petite pompe reproduit le battement du cœur. Ces systèmes microphysiologiques sont fabriqués à partir de films plastiques superposés. Des canaux sanguins et des chambres y sont découpés au laser. Dans des modules spécifiques, les utilisateurs peuvent ensuite cultiver des cellules qui peuvent survivre jusqu’à un mois dans ces microsystèmes. Pendant ce temps, le sang circule dans la mini-laboratoire sous forme de milieu nutritif, qui fournit oxygène et nutriments aux cellules. Il y a quelques années, il n’était possible de représenter que deux organes dans ce cadre. Aujourd’hui, quatre organes peuvent déjà être simulés simultanément sur ces nouveaux « multiorgans chips ».

Lorsque l’équipe du HZDR a contacté le Fraunhofer IWS, les experts ont rapidement reconnu le potentiel pour une nouvelle application. « Dans le développement de radiopharmaceutiques, les multiorgans chips n’étaient jusqu’ici pas utilisés, il existe donc un grand besoin », explique le chef de groupe Florian Schmieder, qui accompagne depuis de nombreuses années la recherche sur les lab-on-chip au Fraunhofer IWS. Ensemble, les deux instituts ont déposé avec succès une demande de financement auprès du ministère fédéral de l’Éducation et de la Recherche pour un projet intitulé « Méthodes alternatives aux essais sur animaux ». Ce projet court jusqu’en 2024. Ils ont déjà obtenu des premiers résultats prometteurs.

Réduire le nombre d’expériences sur les animaux

Le but de cette recherche conjointe est de placer des modèles tumoraux 3D sur un chip, ce qui simplifiera et rendra moins coûteux le test des radiopharmaceutiques. La première difficulté a été de transformer une culture cellulaire bidimensionnelle en un agrégat cellulaire tridimensionnel – un sphéroïde pouvant imiter un tissu tumoral. « Cela nous permet d’intégrer les caractéristiques du micro-tumeur dans notre système », explique l’ingénieur de développement Stephan Behrens du Fraunhofer IWS. À l’avenir, cette représentation sur le chip doit devenir de plus en plus détaillée, par exemple en utilisant des cellules spécifiques au patient ou pour déterminer de nouveaux protéines caractéristiques de différents types de cellules tumorales, qui peuvent être détectées radiopharmaceutiquement.

Les premiers essais de Wiebke Sihver et de son équipe avec les multiorgans chips ont déjà montré des résultats positifs. Dans un premier temps, des substances bien connues, dont les propriétés peuvent être facilement observées sur le chip, ont été utilisées. « Nous avons constaté que la liaison au sphéroïde tumoral fonctionne déjà », raconte-t-elle. Il est prévu d’intégrer également un modèle rénal et un organoïde hépatique dans ces chips. Les reins, en particulier, sont considérés comme limitant la dose, jouant ainsi un rôle important en recherche radiopharmaceutique. « En termes simples, si le ligand radioattif s’accroche, cela peut entraîner des dommages au niveau du rein, mais aussi des cellules du foie », explique la scientifique. La réalisation de tests de ces substances à l’aide de cultures cellulaires sur un chip constitue donc une alternative très prometteuse. Si les essais dans le cadre du projet restent positifs, il sera également possible de tester ultérieurement des ligands radioactifs inconnus dans ces systèmes. « Cela permet de réduire considérablement le nombre d’expériences sur les animaux », indique Sihver. Même si la recherche ne permet pas encore d’éliminer totalement les essais sur animaux, les chercheurs travaillent à en réduire le nombre.

Florian Schmieder voit dans cette nouvelle technologie de nombreux avantages pour les patients à l’avenir. « Nous pourrions introduire des cellules spécifiques au patient sur un chip et simuler ainsi le développement d’une maladie cancéreuse. » Des thérapies personnalisées seraient alors possibles sur mesure. « De plus, le cancer forme aussi des antigènes tumoraux spécifiques, qui ne peuvent pas être représentés dans des modèles animaux. » Cela devrait également fonctionner sur ces chips.

La collaboration étroite entre ces deux instituts de recherche constitue un exemple impressionnant de la valeur ajoutée de l’alliance scientifique DRESDEN-concept, qui rassemble 36 partenaires afin de promouvoir le site de recherche de Dresde, de créer et d’exploiter des synergies dans la recherche, l’enseignement, ainsi que dans l’infrastructure et l’administration.