Radioactieve stoffen bestrijden kanker in het mini-laboratorium

Radiopharmaca worden ingezet wanneer chemotherapie, chirurgie of bestraling niet effectief zijn gebleken tegen een tumor. Microfysiologische systemen nabootsen de micro-omgeving van het lichaam en vormen een gebruiksvriendelijk platform voor het kweken van 3D-tumormodellen. © Amac Garbe/Fraunhofer IWS

Een projectteam van HZDR en Fraunhofer IWS onderzoekt hoe het gebruik van zogenaamde microfysiologische systemen kan helpen om dierproeven te verminderen, die momenteel nog nodig zijn vóór toepassing bij mensen. © Amac Garbe/Fraunhofer IWS / Een projectteam van HZDR en Fraunhofer IWS onderzoekt hoe het gebruik van zogenaamde microfysiologische systemen kan helpen om dierproeven te verminderen, die momenteel nog nodig zijn vóór toepassing bij mensen. © Amac Garbe/Fraunhofer IWS

De eerste tests met de multi-organschips toonden positieve resultaten. De binding van bekende stoffen aan de tumordriehoek werkte al. Het is de bedoeling om het microfysiologische systeem verder uit te breiden met een niermodel en een leverorganoïde. © Amac Garbe/Fraunhofer IWS

Binding van [68Ga]Ga-C225 (2 nM) in MPS-modules aan A431 (A, B) en MDA-MB435S (C, D); (B) toont de niet-specifieke binding aan A431, (D) aan MDA-MB435S (0,8 μM C225); onderaan: diagrammen van verzadigingsassays op A431-monolaag in MPS-chips met [64Cu]Cu-C225 (E) en [68Ga]Ga-C225 (F) (zwart, grijs, rood symbolen: totale, niet-specifieke, specifieke binding). © HZDR/Fraunhofer IWS

Radioactiviteit kan levens redden. Wanneer chemotherapie, operatie of bestraling van buitenaf niet helpen tegen een tumor, worden in de moderne geneeskunde zogenaamde radiofarmaca ingezet. Deze radioactieve geneesmiddelen detecteren niet alleen kankercellen, maar maken ook gerichte bestraling van binnenuit mogelijk, waarmee de tumor wordt bestreden. Voordat dergelijke stoffen echter bij mensen mogen worden toegepast, zijn tijdens hun ontwikkeling nog uitgebreide dierproeven noodzakelijk. Een gezamenlijk project van het Fraunhofer-Instituut voor Materiaal- en Stralingskunde IWS in Dresden en het Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR) onderzoekt momenteel een alternatieve methode. De basis daarvoor vormen kunstmatige orgaanstructuren en tumoren in chip-formaat.

In 2021 werden in Duitsland volgens informatie van het Bundesministerium für Ernährung und Landwirtschaft in totaal 1,86 miljoen gewervelde dieren en kopvoeters voor onderzoeksdoeleinden gebruikt. Dat is, vergeleken met het voorgaande jaar, weliswaar twee procent minder, maar nog steeds heel veel. In Duitse laboratoria worden vooral muizen, vissen en ratten ingezet. »Veel onderzoeksopgaven kunnen momenteel alleen met behulp van dergelijke dierproeven worden opgelost«, benadrukt Dr. Wiebke Sihver van de afdeling Radionuklid-Theragnostika van het HZDR. Daarom is het enorm belangrijk om naar alternatieven te zoeken. »Bovendien ontbreken in diermodellen vaak belangrijke verbanden met het menselijke organisme.«

In haar werk houdt Wiebke Sihver zich bezig met de ontwikkeling en toepassing van radiomerkingen stoffen voor de kankerdiagnostiek en vooral ook voor de therapie. Deze radioliganden zijn uitgerust met een radioactief nucleide (radionuklide) en binden aan een doelmolecuul, in het geval van kanker aan specifieke doelstructuren van de tumor. Zo werkt het radiopharmakon direct op de tumor. Het omliggende gezonde weefsel wordt gespaard. Bij de ontwikkeling van radiofarmaca moeten deze na de in-vitro-kenmerken ook worden getest in diermodellen zoals muizen en ratten. Al enkele jaren was Wiebke Sihver op zoek naar een vervanger voor de vele dierproeven in het radiopharmazeutisch onderzoek. Tijdens haar zoektocht naar alternatieve systemen kwam ze snel bij het Fraunhofer IWS terecht. Daar doet een team al enkele jaren onderzoek naar microfysiologische systemen die met gekweekte humane mini-organoïden de werking van het menselijke organisme nabootsen – dankzij het gebruik van menselijke cellen, bijvoorbeeld dichter bij de menselijke tumor dan dierproeven kunnen. Dit was het uitgangspunt voor een nieuw idee.

Ontwikkeling met groot potentieel

Al meer dan tien jaar houden de onderzoekers van het Fraunhofer IWS zich bezig met de mini-laboratoria. Met deze microfysiologische systemen in het formaat van een pillendoos kunnen organfuncties of ziekteprocessen kunstmatig worden nagebootst met behulp van celkweken. Ventielen en kanalen simuleren het vaatstelsel, een kleine pomp het hartritme. De microfysiologische systemen worden vervaardigd uit op elkaar gestapelde kunststoffolies. In deze worden met laser bloedvaten en kamers uitgesneden. In speciale modules plaatsen de gebruikers later celkweken die tot een maand in de microsystemen kunnen overleven. In het miniatuur-laboratorium circuleert ondertussen het bloed in de vorm van voedingsmedium dat de cellen van zuurstof en voedingsstoffen voorziet. Een paar jaar geleden was in dit kader slechts de weergave van twee organen mogelijk. Vandaag de dag kunnen er al vier tegelijk worden gesimuleerd op deze nieuwe multiorgaan-chip.

Toen het HZDR-team contact opnam met het Fraunhofer IWS, herkenden de experts daar zeer snel het potentieel voor een nieuwe toepassing. »In de ontwikkeling van radiofarmaca waren multiorgaan-chips tot nu toe nog niet in gebruik, dus er is grote behoefte«, legt groepsleider Florian Schmieder uit, die de lab-on-chip-onderzoeken bij het Fraunhofer IWS al vele jaren begeleidt. Samen hebben beide instituten succesvol gesolliciteerd op een subsidieproject van het Bundesministerium für Bildung und Forschung voor »Alternatieve methoden voor dierproeven«. Dit loopt nog tot 2024. Ze hebben al enkele veelbelovende resultaten behaald.

Verschillende dierproeven verminderen

Het doel van het gezamenlijke onderzoek is om 3D-tumormodellen op een chip te plaatsen, die vervolgens het testen van radiofarmaca vereenvoudigt en goedkoper maakt. De eerste uitdaging was het maken van een driedimensionaal celaggregaat uit een tweedimensionale celkweek – een sferoïde dat tumorgewebe kan nabootsen. »Hiermee kunnen we de karakteristieke eigenschappen van de micro-tumor integreren in ons systeem«, legt ontwikkelingsingenieur Stephan Behrens van het Fraunhofer IWS uit. Op termijn moet deze weergave op de chip steeds gedetailleerder worden, bijvoorbeeld door het gebruik van patiëntspecifieke cellen of voor het bepalen van nieuw ontdekte, karakteristieke eiwitten bij verschillende tumortypen, die radiopharmaceutisch kunnen worden gedetecteerd.

De eerste tests van Wiebke Sihver en haar team met de multiorgaan-chips lieten al positieve resultaten zien. Eerst werden bekende stoffen gebruikt, waarvan de eigenschappen goed op de chip konden worden waargenomen. »We zagen dat de binding aan de tumorsferoïde al werkte«, vertelt ze. Het is de bedoeling om op de chips ook een niermodel en een lever-organoïde te plaatsen. Vooral de nieren worden als dosisbeperkend beschouwd en spelen daarom een belangrijke rol in het radiopharmazeutisch onderzoek. »Dat betekent in de volksmond: als de radioligand blijft hangen, kan dat leiden tot schade aan de nieren, maar ook aan de levercellen«, legt de wetenschapper uit. Het uitvoeren van dergelijke stoffenproeven met celkweken op een chip is daarom een veelbelovende alternatieve methode. Als de tests in het project positief blijven verlopen, kunnen later ook onbekende radioliganden worden getest in de systemen. »Dat bespaart een groot aantal dierproeven«, zegt Sihver. Want ook al kunnen dierproeven met haar onderzoek nog niet volledig worden vermeden, de onderzoekers werken eraan om hun aantal te verminderen.

Florian Schmieder ziet door de nieuwe ontwikkeling in de toekomst veel voordelen voor patiënten. »We zouden patiëntspecifieke cellen op een chip kunnen plaatsen en zo kunnen simuleren hoe een kankersziekte zich ontwikkelt.« Individuele therapieën zouden op deze manier op maat mogelijk zijn. »Bovendien vormt kanker tumoreigen antigenen, die in diermodellen niet op deze wijze kunnen worden weergegeven.« Ook dat zou op de chips mogelijk moeten zijn.

De nauwe samenwerking tussen de twee onderzoeksinstituten vormt een indrukwekkend voorbeeld van de meerwaarde van de wetenschapssamenwerking DRESDEN-concept, waarin 36 partners zich hebben verenigd om de onderzoeksstandplaats Dresden te stimuleren en synergieën in onderzoek en onderwijs, infrastructuur en administratie te creëren en te benutten.