Sustancias radiactivas combaten el cáncer en el mini-laboratorio

Los radiofármacos se utilizan cuando la quimioterapia, la cirugía o la radiación no han sido efectivas contra un tumor. Los sistemas microfisiológicos emulan el microentorno del cuerpo y son una plataforma fácil de usar para el cultivo de modelos de tumores en 3D. © Amac Garbe/Fraunhofer IWS

Un equipo de proyecto de HZDR y Fraunhofer IWS investiga cómo utilizar los llamados sistemas microfisiológicos para reducir las pruebas en animales, que actualmente son necesarias antes de la aplicación en humanos. © Amac Garbe/Fraunhofer IWS

Las primeras pruebas con los chips de múltiples órganos ya mostraron resultados positivos. La unión de sustancias conocidas a los esferoides tumorales ya funcionaba. Se planea ampliar aún más el sistema microfisiológico añadiendo un modelo de riñón y un organoide hepático. © Amac Garbe/Fraunhofer IWS

Unión de [68Ga]Ga-C225 (2 nM) en módulos MPS en A431 (A, B) y MDA-MB435S (C, D); (B) muestra la unión no específica en A431, (D) en MDA-MB435S (0,8 μM C225); abajo: diagramas de ensayos de saturación en monocapa de A431 en chips MPS con [64Cu]Cu-C225 (E) y [68Ga]Ga-C225 (F) (símbolos negros, grises, rojos: unión total, no específica, específica). © HZDR/Fraunhofer IWS

La radiactividad puede salvar vidas. Cuando la quimioterapia, la cirugía o la radioterapia externa no ayudan contra un tumor, en la medicina moderna se utilizan llamados radiofármacos. Estos medicamentos radiactivos no solo detectan las células cancerosas, sino que también permiten una radioterapia dirigida desde el interior, combatiendo así el tumor. Sin embargo, antes de que estos compuestos puedan ser utilizados en humanos, todavía son necesarios extensos ensayos en animales durante su desarrollo. Un proyecto conjunto del Instituto Fraunhofer para Tecnología de Materiales y Radiación IWS en Dresde y del Centro Helmholtz de Dresde-Rossendorf (HZDR) investiga actualmente un método alternativo. La base de esto son estructuras de órganos artificiales y tumores en formato de chip.

En 2021, en Alemania, según información del Ministerio Federal de Alimentación y Agricultura, se utilizaron en total 1,86 millones de animales vertebrados y cefalópodos con fines de investigación. Aunque esto representa una disminución del dos por ciento respecto al año anterior, todavía son muchos. En los laboratorios alemanes, los más utilizados son ratones, peces y ratas. »Muchas tareas de investigación solo pueden resolverse actualmente con la ayuda de estos ensayos con animales«, explica la Dra. Wiebke Sihver del Departamento de Radionucleídos y Terapias del HZDR. Por ello, es sumamente importante buscar alternativas. »Además, en los modelos animales a menudo faltan conexiones importantes con el organismo humano.«

En su trabajo, Wiebke Sihver y sus colegas del HZDR se dedican al desarrollo y aplicación de sustancias marcadas radiactivamente para el diagnóstico y, en particular, también para la terapia del cáncer. Estos radiofármacos están equipados con un nucleido radiactivo ( radionucleido) y se unen a una molécula objetivo, en el caso del cáncer, a estructuras específicas del tumor. De esta manera, el radiofármaco actúa directamente sobre el tumor. Los tejidos sanos circundantes se conservan. En el desarrollo de radiofármacos, estos deben ser probados en modelos animales como ratones y ratas después de su caracterización in vitro. Hace varios años, Wiebke Sihver ya buscaba un reemplazo para los numerosos ensayos con animales en la investigación radiofarmacéutica. Durante su búsqueda de sistemas alternativos, encontró rápidamente el Instituto Fraunhofer IWS. Allí, un equipo ha estado investigando durante varios años en sistemas microfisiológicos que imitan el funcionamiento del organismo humano con mini-órganos cultivados, gracias al uso de células humanas, por ejemplo, más cercanos al tumor humano que los ensayos con animales. Esto fue el punto de partida para una nueva idea.

Desarrollo con gran potencial

Desde hace más de diez años, los investigadores del Fraunhofer IWS trabajan con laboratorios en miniatura. Con estos sistemas microfisiológicos en formato de una caja de pastillas, se pueden representar artificialmente funciones de órganos o procesos de enfermedades mediante cultivos celulares. Válvulas y canales simulan el sistema vascular, una pequeña bomba simula el latido del corazón. Los sistemas microfisiológicos están fabricados con láminas de plástico apiladas. En ellas, mediante láser, se cortan vasos sanguíneos y cámaras. En módulos especiales, los usuarios colocan posteriormente cultivos celulares que pueden sobrevivir hasta un mes en los micro-sistemas. Mientras tanto, en el mini-laboratorio, circula la sangre en forma de medio de cultivo, que suministra oxígeno y nutrientes a las células. Hace unos años, solo era posible representar dos órganos en este marco. Hoy en día, ya son cuatro los órganos que se pueden simular simultáneamente en estos novedosos chips multiorgánicos.

Cuando el equipo del HZDR contactó con el Fraunhofer IWS, los expertos allí reconocieron rápidamente el potencial para una nueva aplicación. »En el desarrollo de radiofármacos, hasta ahora no se habían utilizado chips multiorgánicos, por lo que existe una gran necesidad«, explica Florian Schmieder, jefe del grupo y responsable de la investigación Lab-on-Chip en el Fraunhofer IWS, que ha estado acompañando la investigación durante muchos años. Juntos, ambos institutos presentaron con éxito una solicitud de financiación del Ministerio Federal de Educación e Investigación para »Métodos alternativos a los ensayos con animales«. Esto aún está en marcha hasta 2024. Ya han obtenido resultados prometedores.

Reducir la cantidad de ensayos con animales

El objetivo del trabajo conjunto es colocar modelos de tumores en 3D en un chip, lo que facilitaría y abarataría la prueba de radiofármacos. El primer desafío fue crear un agregado celular tridimensional a partir de un cultivo en dos dimensiones, un esferoide que pueda imitar el tejido tumoral. »Con esto, podemos integrar las características del micro-tumor en nuestro sistema«, explica el ingeniero de desarrollo Stephan Behrens del Fraunhofer IWS. A largo plazo, esta representación en el chip debería volverse cada vez más detallada, por ejemplo, mediante el uso de células específicas del paciente o para determinar proteínas característicamente nuevas en diferentes tipos de células tumorales, que puedan detectarse radiológicamente.

Las primeras pruebas de Wiebke Sihver y su equipo con los chips multiorgánicos ya mostraron resultados positivos. Inicialmente, se utilizaron sustancias conocidas, cuyas propiedades se pueden observar claramente en el chip. »Vimos que la unión al esferoide tumoral ya funciona«, relata ella. Está previsto representar también un modelo renal y un órgano hepático en los chips. En particular, los riñones se consideran limitantes en dosis y, por lo tanto, juegan un papel importante en la investigación radiofarmacéutica. »En otras palabras, si el radioligando se une firmemente, puede causar daños en el riñón, pero también en las células hepáticas«, explica la científica. Realizar pruebas de estos compuestos mediante cultivos celulares en un chip es, por tanto, una alternativa muy prometedora. Si los ensayos en el proyecto continúan siendo positivos, también podrán probarse en el futuro radiofármacos desconocidos en estos sistemas. »Eso ahorra una gran cantidad de ensayos con animales«, dice Sihver. Aunque con su investigación todavía no se puedan eliminar completamente los ensayos con animales, los investigadores trabajan para reducir su número.

Florian Schmieder ve en este nuevo desarrollo muchas ventajas para los pacientes en el futuro. »Podríamos introducir células específicas del paciente en un chip y simular cómo se desarrolla una enfermedad cancerosa«. De esta manera, las terapias personalizadas serían posibles a medida. »El cáncer también forma antígenos tumor-específicos que no se pueden representar en modelos animales«, explica. Esto también debería funcionar en los chips.

La estrecha colaboración entre los dos institutos de investigación ejemplifica de manera impresionante el valor añadido de la alianza científica DRESDEN-concept, en la que participan 36 socios para promover la ubicación de investigación en Dresde y crear y aprovechar sinergias en investigación, enseñanza, infraestructura y administración.