Radioaktív anyagok küzdenek a rák ellen a mini-laborban

A radiopharmakonok akkor kerülnek alkalmazásra, amikor a kemoterápia, műtét vagy sugárkezelés hatástalan marad egy daganattal szemben. A mikrophysiológiai rendszerek lehetővé teszik 3D-s daganatm modellek kultiválását egy realisztikus mikro-környezetben, ami pontosabb és egyben egyszerűbb tesztelést tesz lehetővé. © Amac Garbe/Fraunhofer IWS / A radiopharmakonok akkor lépnek a képbe, amikor a kemoterápia, műtét vagy sugárkezelés hatástalanná válik egy daganattal szemben. A mikrophysiológiai rendszerek utánozzák a test mikro-környezetét, és könnyen használható platformot kínálnak 3D-s daganatm modellek kultiválására. © Amac Garbe/Fraunhofer IWS

Egy HZDR és Fraunhofer IWS projektcsapata azon dolgozik, hogy a úgynevezett mikrofiziológiai rendszerek segítségével csökkentse az állatkísérleteket, amelyek jelenleg az emberi alkalmazás előtt szükségesek. © Amac Garbe/Fraunhofer IWS

Az első tesztek a több szervet tartalmazó chipekkel már pozitív eredményeket mutattak. A ismert anyagok kötődése a daganat-szférákhoz már működött. Tervezzük, hogy a mikrofiziológiai rendszert kiegészítjük egy vese modelllel és egy májorganoidával. © Amac Garbe/Fraunhofer IWS

Kötés [68Ga]Ga-C225 (2 nM) az MPS-modulokon az A431 (A) és MDA-MB435S (C) sejteken; (B) mutatja a nemspecifikus kötődést az A431-en, (D) az MDA-MB435S-en (0,8 μM C225); lent: szaturációs vizsgálatok diagramjai az A431 monolayeren az MPS-chipeken [64Cu]Cu-C225 (E) és [68Ga]Ga-C225 (F) felhasználásával (fekete, szürke, piros szimbólumok: összes, nemspecifikus, specifikus kötődés). © HZDR/Fraunhofer IWS

A radioaktivitás életmentő lehet. Ha a kemoterápia, műtét vagy sugárkezelés nem segít egy tumor esetén, a modern orvoslásban ún. radiofarmakonokat alkalmaznak. Ezek a radioaktív gyógyszerek nemcsak a rákos sejteket fedezik fel, hanem lehetővé teszik a célzott belső sugárkezelést is, amely a tumort veszi célba. Mielőtt azonban ilyen anyagokat emberi alkalmazásra engedélyeznének, jelenleg még kiterjedt állatkísérletekre van szükség a fejlesztés során. A Dresdner Fraunhofer Anyag- és Sugártechnikai Intézet (IWS) és a Dresden-Rossendorf Helmholtz Központ (HZDR) közös projektje jelenleg egy alternatív módszert kutat. Ennek alapját mesterséges szerkezeti és daganatmodellek képezik chip-formátumban.

2021-ben Németországban az Élelmiszer- és Mezőgazdasági Minisztérium adatai szerint összesen 1,86 millió gerinces és fejű állatot használtak kutatási célokra. Ez az előző évhez képest két százalékkal kevesebb, de még mindig nagyon sok. A német laboratóriumokban leggyakrabban egereket, halakat és patkányokat alkalmaznak. »Sok kutatási feladat jelenleg csak ilyen állatkísérletekkel oldható meg«, hangsúlyozza Wiebke Sihver, a HZDR radionuklid-terágnosztika osztályáról. Ezért rendkívül fontos alternatív lehetőségek keresése. »Emellett az állati modellekben gyakran hiányoznak a fontos összefüggések az emberi szervezethez képest.«

Wiebke Sihver és kollégái munkájuk során radiomarkírozott anyagok fejlesztésével és alkalmazásával foglalkoznak a rákdiagnosztika és különösen a kezelés területén. Ezek a radioligandumok radioaktív nuklid (radionuklid) segítségével vannak ellátva, és kötődnek egy célmolekulához, rák esetén a tumor bizonyos célstruktúráihoz. Így a radiofarmakon közvetlenül a tumorhoz hat. A környező egészséges szöveteket megkíméli. A radiofarmakonok fejlesztése során ezeket in vitro jellemzést követően eddig állati modelleken, például egereken és patkányokon is tesztelni kellett. Már több évvel ezelőtt Wiebke Sihver a radiofarmakológiai kutatásban alkalmazott állatkísérletek helyettesítését kereste. Kutatásai során az alternatív rendszerek irányába gyorsan eljutott a Fraunhofer IWS-hez. Ott egy csapat már évek óta mikrophysiológiai rendszereken dolgozik, amelyek humán mini-organoidokat kultiválva utánozzák az emberi szervezet működését – például az emberi sejtek alkalmazásával közelebb kerülve a humán tumorhoz, mint az állatkísérletek.

Fejlesztés nagy potenciállal

Az elmúlt több mint tíz évben a Fraunhofer IWS kutatói foglalkoznak a mini-laborokkal. Ezek a mikrophysiológiai rendszerek tabletta méretűek, és lehetővé teszik szervelemek vagy betegségi folyamatok mesterséges szimulációját sejtkultúrák segítségével. Szelepek és csatornák szimulálják a vérkeringést, egy kis szivattyú a szívverést. A mikrophysiológiai rendszerek műanyag fóliák egymásra helyezésével készülnek. Ezekbe lézerrel vágják ki a vérerek és kamrák szerkezetét. Külön modulokban később a felhasználók sejtkultúrákat helyezhetnek el, amelyek akár egy hónapig is életben maradhatnak a mikroszisztémákban. A mini-laborban eközben a vért táplálékoldat formájában keringeti, amely oxigént és tápanyagokat juttat a sejtekhez. Néhány évvel ezelőtt még csak két szerv szimulációja volt lehetséges ezen a platformon. Ma már négyet is, amelyek egyidejűleg működnek ezen az újszerű több szervet modellező chip-en.

Amikor a HZDR csapata fordult a Fraunhofer IWS-hez, a szakértők gyorsan felismertek egy új alkalmazási lehetőséget. »A radiofarmakok fejlesztésében eddig még nem használták a több szervet modellező chip-eket, így nagy a kereslet«, magyarázza Florian Schmieder, a Fraunhofer IWS lab-on-chip kutatásának vezetője, aki már évek óta foglalkozik ezzel a témával. Mindkét intézmény sikeresen pályázott egy támogatási projektre a Szövetségi Oktatási és Kutatási Minisztériumtól az »Alternatív módszerek az állatkísérletekkel szemben« címmel. Ez a projekt 2024-ig tart, és már korábban is születtek ígéretes eredmények.

Állatkísérletek számának csökkentése

A közös kutatás célja, hogy 3D-s daganatmódellokat helyezzenek el egy chip-en, amely később megkönnyíti és olcsóbbá teszi a radiofarmakonok tesztelését. Első kihívás volt egy két dimenziós sejtkultúrából háromdimenziós sejtcsoport, az ún. szferoid kialakítása, amely képes utánozni a tumor szövetet. »Ezzel integrálhatjuk a mikro-tumor jellemzőit a rendszerünkbe«, magyarázza Stephan Behrens fejlesztési mérnök, a Fraunhofer IWS-től. Jövőbeli cél, hogy ez a szimuláció egyre részletesebb legyen, például betegspecifikus sejtek alkalmazásával vagy a különböző tumor típusok jellemző fehérjéinek meghatározásával, amelyek radiofarmakológiai módon detektálhatók.

A Wiebke Sihver és csapata által végzett első tesztek a több szervet modellező chip-eken már pozitív eredményeket mutattak. Kezdetben ismert anyagokat alkalmaztak, amelyek tulajdonságait jól lehetett megfigyelni a chip-en. »Láttuk, hogy a kötődés a tumor szferoidhoz már működik«, meséli. Terveik szerint a chip-en egy vese- és egy májmodell is megjelenik majd. Különösen a vese szerepel a dóziskorlátozó szervek között, és fontos szerepet játszik a radiofarmakológiai kutatásban. »Ez gyakorlatilag azt jelenti, hogy ha a radioligand kötődik, az károsodást okozhat a vesében vagy a májsejtekben«, magyarázza a kutató. Az ilyen anyagok sejtkultúrákkal történő tesztelése a chip-en ígéretes alternatíva. Ha a projekt további vizsgálatai pozitívak maradnak, később ismeretlen radioligandumokat is tesztelhetnek a rendszeren. »Ez jelentősen csökkenti az állatkísérletek számát«, mondja Sihver. Bár kutatásukkal még nem lehet teljesen elkerülni az állatkísérleteket, dolgoznak azon, hogy azok számát csökkentsék.

Florian Schmieder szerint az új fejlesztés jövőben számos előnnyel járhat a betegek számára. »A betegspecifikus sejtek chip-re helyezésével szimulálhatjuk, hogyan alakul ki a rákos megbetegedés.« Egyedi terápiák így személyre szabottan valósíthatók meg. »A rák emellett tumor-specifikus antigéneket is termel, amelyek állatkísérletekben nem mutathatók ki«, és ez a chip-en is működni fog.

A két kutatóintézet szoros együttműködése lenyűgöző példája a DRESDEN-concept tudományos szövetség értékének, amelyben 36 partner dolgozik együtt Dresden kutatási központjának fejlesztéséért, valamint a kutatás, oktatás, infrastruktúra és adminisztráció szinergiáinak kialakításáért és kihasználásáért.