Programme de mort cellulaire dévoilé : Comment les dommages génétiques causés par le composé naturel méthyleugénol conduisent à la mort cellulaire dans les cellules hépatiques

L'équipe autour de Max Carlsson (à droite), premier auteur de l'étude, et Philipp Demuth (co-auteur de l'étude) a découvert le mécanisme. (TUK/vue)

La substance naturelle méthyleugénol se trouve dans diverses plantes aromatiques et pénètre dans notre corps par l'alimentation. Dans le foie, il est activé par le métabolisme des xenobiotiques et peut ainsi causer, de manière bien connue, des dommages génétiques. Une équipe de chercheurs de l'Université technique de Kaiserslautern (TUK), dirigée par le professeur Jörg Fahrer, a réussi à élucider le mécanisme de mort cellulaire déclenché par ces dommages génétiques. Un rôle central est joué par la protéine p53, qui active de manière significative le programme de mort cellulaire et empêche ainsi la survie de cellules hépatiques fortement endommagées. Les résultats de la recherche ont récemment été publiés dans la revue spécialisée renommée Cell Death & Disease.

Le cancer du foie est l'une des maladies tumorales les plus courantes et est causé par des infections virales du foie, des maladies du foie gras, une consommation chronique d'alcool et des toxines de moisissures présentes dans l'alimentation. De plus, les toxines végétales sont suspectées de contribuer à l'apparition du cancer du foie. Parmi ces substances figure le méthyleugénol, qui se trouve naturellement dans de nombreuses herbes et épices, telles que le basilic, l'estragon et le fenouil, et pénètre dans notre corps par l'alimentation. « Jusqu'à présent, il était connu que le méthyleugénol est métabolisé par certains enzymes du foie et peut provoquer, en conséquence, des dommages génétiques, appelés adduits ADN », explique le professeur Jörg Fahrer, spécialiste en chimie des aliments et toxicologie à la TUK.

Pour comprendre comment les cellules réagissent à ces dommages génétiques dérivés du méthyleugénol, une équipe dirigée par le professeur Fahrer a utilisé diverses méthodes biochimiques, biologiques cellulaires et bioanalytiques. Les groupes de travail de la professeure Elke Richling et de l'ancien professeur junior Alexander Cartus ont également participé à cette étude. De plus, des chercheurs de l'Université médicale de Mayence et de l'Université Justus-Liebig de Giessen ont collaboré à l'étude, qui a été financée dans le cadre d'un projet de fonds tiers par la Deutsche Forschungsgemeinschaft.

L'équipe de recherche a d'abord montré, à l'aide d'une méthode appelée spectrométrie de masse, la formation d'adduits ADN dans des cellules hépatiques ainsi que dans d'autres modèles cellulaires, et l'a quantifiée. Elle a également démontré pour la première fois que ces dommages bloquent le processus de duplication de l'ADN, appelé réplication de l'ADN, essentiel pour la transmission correcte du patrimoine génétique lors de la division cellulaire. En utilisant une microscopie confocale à haute résolution et des analyses biochimiques des protéines, l'équipe a caractérisé l'activation de la réponse aux dommages de l'ADN. « Ce programme de protection cellulaire a conduit, entre autres, à l'activation de la protéine suppresseur de tumeur p53 dans les cellules hépatiques », précise Max Carlsson, doctorant dans le groupe de travail de Fahrer et premier auteur de l'étude. Avec la docteure Anastasia Vollmer, également doctorante dans ce domaine, il a réalisé les expériences principales de l'étude.

Ensuite, l'équipe de recherche s'est concentrée sur la toxicité des dommages génétiques. Les investigations supplémentaires ont montré qu'un niveau élevé d'adduits ADN déclenche une forme programmée de mort cellulaire, appelée apoptose, où les mitochondries jouent un rôle central. « Les mitochondries sont les centrales énergétiques de nos cellules, qui participent également aux processus de mort cellulaire », explique le professeur Fahrer. En combinant des méthodes de biologie moléculaire et une microscopie confocale, les chercheurs ont démontré que, suite aux dommages à l'ADN, certains gènes de mort cellulaire sont fortement régulés, ce qui entraîne l'activation de Bax. « Il s'agit d'une protéine pro-apoptotique qui, après activation, migre vers l'extérieur des mitochondries et y forme des pores », explique Max Carlsson.

Pour enfin clarifier le rôle de p53 dans le programme de mort cellulaire déclenché, celui-ci a été désactivé dans différents modèles cellulaires à l'aide d'inhibiteurs pharmacologiques et de méthodes génétiques. Les chercheurs ont ainsi démontré que la perte de p53 supprime l'activation de Bax et inhibe l'initiation de la mort cellulaire dans les cellules hépatiques.

« Dans l'ensemble, nos résultats montrent que, dans les cellules présentant de graves dommages à l'ADN dus au méthyleugénol, la voie mitochondriale de mort cellulaire, médiée par p53, est activée », conclut le professeur Fahrer. Cela pourrait contribuer, en tant que mécanisme tumor suppressif, à éliminer les cellules fortement endommagées et ainsi éviter la formation de modifications génétiques permanentes.

Publication
Carlsson MJ, Vollmer AS, Demuth P, Heylmann D, Reich D, Quarz C, Rasenberger B, Nikolova T, Hofmann TG, Christmann M, Fuhlbrueck JA, Stegmüller S, Richling E, Cartus AT et Fahrer J. p53 déclenche l'apoptose mitochondriale suite au stress de réplication dépendant des dommages à l'ADN causés par la hepatotoxine méthyleugénol. Cell Death Dis. 2022, 13(11): 1009.
Doi : 10.1038/s41419-022-05446-9
https://www.nature.com/articles/s41419-022-05446-9

Contact
Prof. Dr. Jörg Fahrer
Chimie des aliments et toxicologie
Faculté de chimie
TU Kaiserslautern
Téléphone : 0631/2052974
E-mail : fahrer@chemie.uni-kl.de