Sejtkárosodási program felfedve: Hogyan vezet az örökítőanyag károsodása a természetes anyag, a metileugenol által a májsejtekben a sejthalálhoz

A Max Carlsson (jobbra), a tanulmány első szerzője, és Philipp Demuth (a tanulmány társszerzője) csapata feltárta a mechanizmust. (TUK/view)

A természetes anyag, a metil-eugenol különböző fűszernövényekben fordul elő, és az élelmiszeren keresztül jut be a szervezetünkbe. A májban a külső anyagcsere által aktiválódik, és így ismert módon DNS-károkat okozhat. A Kaiserslautern Műszaki Egyetem (TUK) egyik kutatócsoportja, Jörg Fahrer professzor vezetésével, most sikerült feltárni a DNS-károk által kiváltott sejthalál mechanizmusát. Ebben központi szerepet játszik a p53 fehérje, amely jelentősen aktiválja a sejthalál programját, és így megakadályozza a súlyosan károsodott májsejtek túlélését. A kutatási eredményeket nemrégiben a rangos Cell Death & Disease szaklap publikálta.

A májrák a leggyakoribb daganatos betegségek közé tartozik, és ok-okozati összefüggésben áll a máj vírusfertőzéseivel, zsírmáj betegségekkel, krónikus alkoholfogyasztással és az élelmiszerekben található penészgombairtokkal. Emellett felmerült, hogy növényi toxinok is hozzájárulhatnak a májrák kialakulásához. Ezek közé tartozik a metil-eugenol, amely természetes módon sok gyógynövényben és fűszerben, például bazsalikomban, tárkonyban és édesköményben fordul elő, és az élelmiszeren keresztül jut be a szervezetünkbe. „Eddig ismert volt, hogy a metil-eugenol bizonyos májenzimek által metabolizálódik, és ennek következtében DNS-károkat, ún. DNS-adszuktokat okozhat” – mondja Jörg Fahrer professzor, az élelmiszerkémia és toxikológia szakáról a TUK-nál.

Az, hogy a sejtek hogyan reagálnak ezekre a metil-eugenol által kiváltott DNS-károkra, egy kutatócsoport különböző biokémiai, sejtbeli és bioanalitikai módszereket alkalmazott. A szakmai csoporthoz tartoznak továbbá Elke Richling professzor asszony és volt juniorprofesszor, Alexander Cartus munkacsoportjai. Emellett a Mainz-i Egyetem Orvosi Kara és a Giessen-i Justus-Liebig Egyetem tudósai is részt vettek a tanulmányban, amelyet a Német Kutatási Közösség támogat egy harmadik fél finanszírozású projekt keretében.

A kutatócsoport először egy ún. tömegspektrometriai módszer segítségével kimutatta és kvantifikálta a DNS-adszuktok képződését májsejtekben és más sejtkísérleti modellekben. Továbbá elsőként bizonyította, hogy a károk megakadályozzák a DNS másolási folyamatát. Ezt a DNS replikációnak nevezett folyamatot a genetikai öröklődés pontos átadásához elengedhetetlen. A magas felbontású konfokális mikroszkópia és fehérje biokémiai elemzések alkalmazásával a csapat jellemezte a DNS-károsodásra adott sejtválaszt, amely „ebben a sejtvédelmi programban többek között a p53 tumorellenes fehérje aktiválódását eredményezi” – mondja Max Carlsson, a kutatócsoport PhD-hallgatója és a tanulmány első szerzője. Az ő és Dr. Anastasia Vollmer, aki szintén ebben a témában doktorált, végezték a fő kísérleteket a tanulmányban.

Ezután a kutatócsoport a DNS-károk toxicitására összpontosított. A további vizsgálatok kimutatták, hogy a magas DNS-adszukt szintek programozott sejthalált, az ún. apoptózist váltanak ki, melyben a mitokondriumok központi szerepet töltenek be. „A mitokondriumok a sejtjeink erőművei, amelyek részt vesznek a sejthalál folyamatában is” – magyarázza Fahrer professzor. A molekuláris biológiai módszerek és a konfokális mikroszkópia kombinálásával a kutatók kimutatták, hogy a DNS károsodás hatására bizonyos sejthalál gének magas szinten kerülnek szabályozásra, és ez Bax aktiválásához vezet. „Ez egy pro-apoptotikus fehérje, amely aktiválódás után a mitokondrium külső felületére vándorol, és pórusokat képez” – magyarázza Max Carlsson.

Végül a p53 szerepének tisztázására a kiváltott sejthalálprogramban farmakológiai inhibitorok és genetikai módszerek segítségével kikapcsolták ezt különböző sejtkísérleti modellekben. A kutatók így bizonyították, hogy a p53 elvesztése gátolja a Bax aktiválódását, és megakadályozza a sejthalál kezdetét a májsejtekben.

„Összességében eredményeink azt mutatják, hogy a metil-eugenol által okozott erős DNS-károk esetén a mitochondriális, p53 közvetítette sejthalálút aktiválódik” – mondja Fahrer professzor. Ez tumorellenes mechanizmusként hozzájárulhat ahhoz, hogy a súlyosan károsodott sejteket eltávolítsák, és így ne alakuljanak ki tartós genetikai változások.

Publikáció
Carlsson MJ, Vollmer AS, Demuth P, Heylmann D, Reich D, Quarz C, Rasenberger B, Nikolova T, Hofmann TG, Christmann M, Fuhlbrueck JA, Stegmäuller S, Richling E, Cartus AT és Fahrer J. p53 kiváltja a mitokondriális apoptózist DNS-károsodás által kiváltott replikációs stressz következtében a hepatotoxin metil-eugenol által. Cell Death Dis. 2022, 13(11): 1009.
Doi: 10.1038/s41419-022-05446-9
https://www.nature.com/articles/s41419-022-05446-9

Kapcsolat
Prof. Dr. Jörg Fahrer
Élelmiszerkémia és toxikológia
Kémiai Tanszék
Kaiserslautern Egyetem
Telefon: 0631/2052974
E-mail: fahrer@chemie.uni-kl.de