Programa de muerte celular detectado: Cómo los daños genéticos causados por el compuesto natural metileugenol en las células hepáticas conducen a la muerte celular

El equipo de Max Carlsson (a la derecha), autor principal del estudio, y Philipp Demuth (coautor del estudio) han descubierto el mecanismo. (TUK/view)

La sustancia natural metileugenol se encuentra en varias plantas aromáticas y llega a nuestro cuerpo a través de los alimentos. En el hígado, es activada por el metabolismo de sustancias extrañas y puede, como resultado, causar daños en el material genético. Un equipo de investigadores de la Universidad Técnica de Kaiserslautern (TUK) dirigido por el profesor Jörg Fahrer ha logrado esclarecer el mecanismo de muerte celular desencadenado por estos daños en el ADN. Un papel central lo juega la proteína p53, que activa en gran medida el programa de muerte celular y, de este modo, impide la supervivencia de células hepáticas gravemente dañadas. Los resultados de la investigación han sido publicados recientemente en la prestigiosa revista especializada Cell Death & Disease.

El cáncer de hígado es una de las enfermedades tumorales más frecuentes y está causalmente relacionado con infecciones virales del hígado, enfermedades de hígado graso, consumo crónico de alcohol y toxinas de moho en los alimentos. Además, se sospecha que las toxinas vegetales contribuyen a la aparición de cáncer de hígado. Entre estas sustancias se encuentra el metileugenol, que se encuentra de forma natural en muchas hierbas y especias, como albahaca, estragón y hinojo, y llega a nuestro cuerpo a través de los alimentos. «Hasta ahora se sabía que el metileugenol se metaboliza en el hígado mediante ciertas enzimas y, como resultado, puede provocar daños en el material genético, conocidos como aductos de ADN», explica el profesor Jörg Fahrer, del departamento de Química de Alimentos y Toxicología en la TUK.

Para averiguar cómo reaccionan las células ante estos daños en el ADN derivados del metileugenol, un equipo dirigido por el profesor Fahrer utilizó diversos procedimientos bioquímicos, bioanalíticos y de biología celular. Además, participaron en el estudio los grupos de trabajo de la profesora Elke Richling y del exprofesor Alexander Cartus. Asimismo, científicos de la Universidad Médica de Mainz y de la Universidad Justus-Liebig de Gießen colaboraron en la investigación, que fue financiada en el marco de un proyecto de fondos externos por la Fundación Alemana de Investigación (Deutsche Forschungsgemeinschaft).

El equipo de investigadores primero demostró, mediante una técnica conocida como espectrometría de masas, la formación de aductos de ADN en células hepáticas y otros modelos celulares, y los cuantificó. Además, por primera vez, se ha demostrado que estos daños bloquean el proceso de duplicación del ADN, conocido como replicación del ADN, que es esencial para la correcta transmisión del material genético durante la división celular. Mediante el uso de microscopía confocal de alta resolución y análisis bioquímicos de proteínas, el equipo caracterizó la activación de la respuesta al daño del ADN. «Este programa de protección celular condujo, entre otras cosas, a la activación de la proteína supresora de tumores p53 en las células hepáticas», añade Max Carlsson, doctorando en el grupo de trabajo de Fahrer y autor principal del estudio. Junto con la Dra. Anastasia Vollmer, quien también realizó su doctorado en este tema en el mismo grupo, llevó a cabo los experimentos principales del estudio.

Luego, el equipo de investigación se centró en la toxicidad de los daños en el ADN. Los estudios adicionales mostraron que un alto nivel de aductos de ADN desencadena una forma programada de muerte celular, conocida como apoptosis, en la que las mitocondrias juegan un papel central. «Las mitocondrias son las centrales energéticas de nuestras células y también participan en los procesos de muerte celular», explica el profesor Fahrer. Mediante la combinación de métodos de biología molecular y la microscopía confocal, los investigadores demostraron que los daños en el ADN regulan en exceso ciertos genes de muerte celular, lo que conduce a la activación de Bax. «Este es una proteína pro-apoptótica que, tras su activación, migra a la superficie de las mitocondrias y forma poros», explica Max Carlsson.

Finalmente, para esclarecer el papel de p53 en el programa de muerte celular desencadenado, se inhibió este proceso mediante inhibidores farmacológicos y enfoques genéticos en diferentes modelos celulares. Los científicos demostraron que la pérdida de p53 suprime la activación de Bax y frena la inducción de la muerte celular en las células hepáticas.

«En conjunto, nuestros hallazgos muestran que en células con daños severos en el ADN por metileugenol se activa la vía de muerte celular mitocondrial mediada por p53», afirma el profesor Fahrer. Esto podría contribuir, como mecanismo supresor de tumores, a eliminar las células gravemente dañadas y evitar que se produzcan cambios permanentes en el material genético.

Publicación
Carlsson MJ, Vollmer AS, Demuth P, Heylmann D, Reich D, Quarz C, Rasenberger B, Nikolova T, Hofmann TG, Christmann M, Fuhlbrueck JA, Stegmüller S, Richling E, Cartus AT y Fahrer J. p53 desencadena apoptosis mitocondrial tras el estrés por replicación dependiente del daño en el ADN causado por la hepatotoxina metileugenol. Cell Death Dis. 2022, 13(11): 1009.
Doi: 10.1038/s41419-022-05446-9
https://www.nature.com/articles/s41419-022-05446-9

Contacto
Prof. Dr. Jörg Fahrer
Química de Alimentos y Toxicología
Departamento de Química
TU Kaiserslautern
Teléfono: 0631/2052974
Correo electrónico: fahrer@chemie.uni-kl.de