FDmiX : Production en série rapide et robuste de nanoparticules

FDmiX-M mélangeur pour la fabrication de nanoparticules. © B. Bobusch/FDX Fluid Dynamix GmbH / Mélangeur FDmiX M pour la production de nanoparticules. © B. Bobusch/FDX Fluid Dynamix GmbH

Les médicaments à base d'acides nucléiques tels que les vaccins à ARN messager offrent un potentiel énorme pour la médecine et ouvrent de nouvelles approches thérapeutiques. Afin que ces principes actifs puissent être transportés de manière ciblée dans les cellules du corps, ils doivent être encapsulés dans des nanoparticules. Avec FDmiX, abrégé de Fraunhofer Dynamic Mixing Technologies, l'Institut Fraunhofer pour les équipements de production et la technologie de conception IPK, en collaboration avec FDX Fluid Dynamix GmbH, a développé une plateforme technologique pour la production de nanoparticules, permettant d'obtenir une qualité et une stabilité de particules jusqu'ici inégalées. La société suisse de chimie et de pharmacie Lonza Group AG a désormais licencié cette technologie pour sa production selon les normes GMP (Good Manufacturing Practice).

Les acides nucléiques ARN et ADN ne se trouvent pas seulement dans les cellules, ils peuvent également faire partie de médicaments. Depuis la pandémie de Covid-19, les vaccins à ARN messager sont largement connus. Les médecins du monde entier placent de grands espoirs dans les principes actifs à base d'acides nucléiques – ils ont le potentiel de traiter des maladies jusque-là difficiles à soigner, notamment certains types de cancer. Cependant, jusqu'à présent, le transfert sûr et efficace de ces acides nucléiques sensibles dans les cellules, où leur message peut être traduit en protéines, a représenté un grand défi. Une enveloppe protectrice est nécessaire pour transporter le principe actif sensible dans les cellules du corps. La fabrication des nanoparticules se fait par des processus de mélange fluidique. Un mélange très complet et rapide est nécessaire pour produire la qualité de particules requise. À l’échelle industrielle, il existe des mélangeurs à jet d’impingement (également appelés T-mixers ou Y-mixers). Bien qu'ils permettent un débit élevé, cela se fait au détriment de la qualité du mélange.

Meilleur et plus rapide mélange

Grâce à la plateforme Fraunhofer Dynamic Mixing Technologies (FDmiX), le Fraunhofer IPK, en collaboration avec FDX Fluid Dynamix GmbH, a réussi à faire le pont entre la qualité de mélange et le débit. La plateforme FDmiX permet une qualité de mélange constamment élevée, du laboratoire à la production en série. Elle a déjà été testée avec succès pour la fabrication de nanoparticules lipidiques et polymériques ainsi que d’émulsions nano. Comme le montrent de nombreux tests, la qualité de mélange de la plateforme technologique FDmiX est supérieure à celle des systèmes disponibles jusqu’ici et permet de produire une qualité de particules jusqu’ici inatteignable. Lors de la mise à l’échelle, le système convainc également, car il peut encapsuler selon les besoins avec des débits compris entre 5 ml/min et 1,5 l/min, sans influencer les propriétés des particules. La société Lonza Group AG, partenaire mondial du développement et de la production pour les marchés pharmaceutique, biotechnologique et nutraceutique, a licencié la technologie brevetée FDmiX et l’utilise déjà.

»Les cellules humaines se défendent contre le matériel génétique étranger. C’est pourquoi les principes actifs à ARN messager doivent être encapsulés dans des nanoparticules. Ces particules jouent donc le rôle d’une coque protectrice, jusqu’à ce que le principe actif pénètre dans la cellule du corps», explique Christoph Hein, responsable du domaine de la technologie ultra-précise et haute précision au Fraunhofer IPK de Berlin. Pour fabriquer les nanoparticules, il faut mélanger le principe actif dissous dans un tampon avec une autre solution, par exemple une solution lipidique. Dès que les deux liquides sont mélangés, des nanoparticules lipidiques se forment, encapsulant le principe actif dans une coque lipidique. »Avec la plateforme FDmiX, nous obtenons des particules nettement plus petites et plus homogènes, dont la taille peut même être réglée. Avec FDmiX, nous atteignons des mélanges d’une homogénéité auparavant inégalée en très peu de temps de mélange. Cela est d’une importance capitale, car la qualité du mélange ne détermine pas seulement la qualité des nanoparticules, mais aussi, en fin de compte, leur efficacité.«

Nanoparticules homogènes grâce à une conception astucieuse de la buse

Mais comment réussir à combiner une qualité de mélange élevée et constante avec un débit élevé ? La pièce maîtresse de la plateforme FDmiX est une buse OsciJet de FDX Fluid Dynamix GmbH. À l’intérieur de la buse, le jet de liquide se dépose sur un côté dans la chambre principale. Avant de sortir de la buse, une petite partie du jet est déviée dans un canal latéral. À la fin de ce canal, il rencontre à nouveau le jet principal et le pousse de l’autre côté. Cela fait osciller continuellement le jet principal d’un côté à l’autre, créant ainsi une oscillation à haute fréquence. De cette manière, le flux oscillant de la solution lipidique perpendiculairement au flux du principe actif à l’ARNm crée un mélange homogène avec des nanoparticules de taille uniforme. Dans des essais avec des mélangeurs à impingement classiques, la solution lipidique et le principe actif à l’ARNm entrent en collision et s’écoulent dans un canal commun. Cela forme un champ tourbillonnaire dynamique, ce qui entraîne la formation de particules inhomogènes de moindre qualité. »Dans des essais d’encapsulation avec de l’ARNm dans des nanoparticules lipidiques utilisant différents mélangeurs et débits, FDmiX a produit, par rapport à un T-mixer, des particules plus petites avec une dispersion nettement moindre à débit égal«, explique le chercheur. Lors des tests, les partenaires du projet ont pu fabriquer des nanoparticules environ 10 à 20 % plus petites que celles produites avec un T-mixer. De plus, elles présentaient une dispersion beaucoup plus faible, une efficacité d’encapsulation élevée et une intégrité des particules.

Lors de la phase clinique et de la production suivante, de grandes quantités de nanoparticules sont nécessaires. Là aussi, la technologie du Fraunhofer IPK et de FDX Fluid Dynamix GmbH fait ses preuves : les deux partenaires du projet ont développé et testé des mélangeurs pour différents débits et pressions. Les plus petits mélangeurs (FDmiX XS) peuvent fonctionner avec des débits inférieurs à 5 millilitres par minute – les plus grands (FDmiX XL) avec plus de 1,5 litre par minute.

Large éventail d’applications des nanoparticules FDmiX

Le champ d’application des nanoparticules ainsi produites est large et va bien au-delà de l’encapsulation de l’ARNm et de la stabilisation des vaccins. Par exemple, la technologie peut également être utilisée en cardiologie, notamment pour le revêtement des cathéters cardiaques. Lors de l’expansion du ballonnet lors de l’examen, des nanoparticules sont déposées dans la paroi artérielle, empêchant la formation de nouvelles dépôts sur la paroi des vaisseaux. Cela permet d’éviter une sténose, c’est-à-dire un rétrécissement des vaisseaux sanguins. De plus, les nanoparticules sont utilisées dans la lutte contre les tumeurs, et elles peuvent également être utiles dans le traitement des maladies neurodégénératives telles qu’Alzheimer et la démence.