FDmiX: Snelle en robuuste seriematige productie van nanodeeltjes

FDmiX-M Menger voor de productie van nanodeeltjes. © B. Bobusch/FDX Fluid Dynamix GmbH / FDmiX M menger voor het produceren van nanodeeltjes. © B. Bobusch/FDX Fluid Dynamix GmbH

Nucleïnezuur-gebaseerde medicijnen zoals mRNA-vaccins bieden enorme potentieel voor de geneeskunde en openen nieuwe therapiebenaderingen. Om deze werkzame stoffen gericht in de lichaamscellen te kunnen transporteren, moeten ze ingesloten zijn in nanodeeltjes. Met FDmiX, kort voor Fraunhofer Dynamic Mixing Technologies, heeft het Fraunhofer-Instituut voor Productieapparatuur en Constructietechniek IPK in samenwerking met FDX Fluid Dynamix GmbH een technologieplatform ontwikkeld voor de productie van nanodeeltjes, waarmee een tot nu toe onbereikte deeltjeskwaliteit en -stabiliteit kan worden bereikt. Het Zwitserse chemie- en farmaceutische bedrijf Lonza Group AG heeft de technologie nu gelicenseerd voor hun GMP-productie (Good Manufacturing Practice).

De nucleïnezuren RNA en DNA komen niet alleen in cellen voor, ze kunnen ook onderdelen van medicijnen zijn. Algemeen bekend sinds de COVID-19-pandemie zijn mRNA-vaccins. Artsen wereldwijd stellen grote hoop op nucleïnezuur-gebaseerde werkzame stoffen – zij hebben het potentieel om tot nu toe moeilijk te behandelen ziekten te genezen, onder andere enkele vormen van kanker. Maar tot nu toe is de veilige en effectieve overdracht van deze gevoelige nucleïnezuren in de cellen, waar hun boodschap in eiwitten kan worden vertaald, gebleken een grote uitdaging te zijn. Een beschermende omhulsel is noodzakelijk om de gevoelige werkzame stof in de lichaamscellen te transporteren. De productie van nanodeeltjes gebeurt via fluidische mengprocessen. Een zeer volledige en snelle menging is nodig om de vereiste deeltjeskwaliteit te genereren. Voor industriële schaal zijn er impingement-jet-mixers (ook T-mixers of Y-mixers genoemd). Zij maken wel een hoge doorvoer mogelijk, maar ten koste van de mengkwaliteit.

Betere en snellere menging

Met het platform Fraunhofer Dynamic Mixing Technologies (FDmiX) is het het Fraunhofer IPK samen met FDX Fluid Dynamix GmbH gelukt om de brug te slaan tussen mengkwaliteit en doorvoer. Het FDmiX-platform maakt een consequent hoge mengkwaliteit mogelijk, van laboratoriumgebruik tot seriële productie. Het is al succesvol getest voor de productie van lipide- en polymeer-nanodeeltjes en nano-emulsies. Zoals uit talrijke tests is gebleken, is de mengkwaliteit van het technologieplatform FDmiX superieur aan de tot nu toe beschikbare systemen en maakt het de productie mogelijk van een tot nu toe onbereikbare deeltjeskwaliteit. Ook bij schaalvergroting overtuigt het systeem, omdat het naar behoefte volumestromen tussen 5 ml/min en 1,5 l/min kan encapsuleren zonder de deeltjes-eigenschappen te beïnvloeden. De Lonza Group AG, een wereldwijde ontwikkelings- en productiespartner voor de farmaceutische, biotechnologische en nutraceutische markten, heeft de gepatenteerde FDmiX-technologie gelicenseerd en gebruikt deze al.

»Menselijke cellen verzetten zich tegen vreemd genetisch materiaal. Daarom moeten mRNA-werkzame stoffen worden ingesloten in nanodeeltjes. De deeltjes nemen dus de functie over van een beschermomhulsel, en dat zolang totdat de werkzame stof de lichaamscel is binnengedrongen«, zegt Christoph Hein, hoofd van de bedrijfssector Ultra- en Hochpräzisionstechniek bij het Fraunhofer IPK in Berlijn. Om nanodeeltjes te kunnen maken, moet de in een buffer opgeloste werkzame stof worden gemengd met een andere oplossing, bijvoorbeeld een lipidenoplossing. Zodra de twee vloeistoffen met elkaar zijn gemengd, ontstaan lipide-nanodeeltjes die de werkzame stof omsluiten met een lipideomhulsel. »Met het FDmiX-platform bereiken we aanzienlijk kleinere en homogene deeltjes, waarvan de grootte zelfs kan worden ingesteld. Met FDmiX bereiken we mengingen van tot nu toe onbereikbare homogeniteit bij minimale mengtijden. Dit is relevant omdat de mengkwaliteit niet alleen de kwaliteit van de nanodeeltjes bepaalt, maar uiteindelijk ook hun werkzaamheid.«

Homogeen gemengde nanodeeltjes door slimme spuitontwerp

Maar hoe lukt het om de combinatie te realiseren van tegelijkertijd hoge, constante mengkwaliteit en doorvoer? Het hart van het FDmiX-platform wordt gevormd door een OsciJet-spuit van FDX Fluid Dynamix GmbH. In de binnenkant van de spuit ligt de vloeistofstraal aan een van de zijden in de hoofdkamer. Voordat de spuit verlaat, wordt een klein deel van de straal omgeleid naar een zijkanaal. Aan het einde van het zijkanaal ontmoet deze weer de hoofdstraal en drukt deze naar de andere kant. Hierdoor oscilleert de hoofdstraal voortdurend van de ene naar de andere zijde, waardoor een hoogfrequente trilling ontstaat. Op deze manier raakt de door de spuit oscillerende stroming van de lipidenoplossing loodrecht op de stroom van de mRNA-werkzame stof en creëert zo een homogene menging met gelijke nanodeeltjes. In proeven met conventionele impingement-mixers botsen lipide-oplossing en mRNA-werkzame stof op elkaar en stromen ze door een gemeenschappelijk kanaal. Hierbij ontstaat een dynamisch wervelveld, waardoor onhomogene deeltjes van mindere kwaliteit ontstaan. »In encapsulatieproeven met mRNA in lipide-nanodeeltjes met verschillende mixers en doorstromingspercentages heeft FDmiX in vergelijking met een T-mixer kleinere deeltjes met een duidelijk lagere spreiding geproduceerd«, aldus de onderzoeker. In tests konden de projectpartners nanodeeltjes produceren die ongeveer 10 tot 20 procent kleiner waren dan die met een T-mixer. Bovendien vertoonden ze een veel lagere spreiding, een hoge encapsulatie-efficiëntie en de integriteit van de deeltjes.

In de klinische fase en de daaropvolgende productie zijn grote hoeveelheden nanodeeltjes nodig. Ook hier kan de technologie van het Fraunhofer IPK en FDX Fluid Dynamix GmbH overtuigen: de twee projectpartners hebben mixers ontwikkeld en getest voor verschillende druk- en doorstromingspercentages. De kleinste mixers (FDmiX XS) kunnen werken met doorstromingspercentages onder de 5 milliliter per minuut – de grootste (FDmiX XL) met meer dan 1,5 liter per minuut.

Breed toepassingsgebied van de FDmiX-nanodeeltjes

Het toepassingsgebied van de zo vervaardigde nanodeeltjes is breed en gaat veel verder dan het encapsuleren van mRNA en het stabiliseren van vaccins. Bijvoorbeeld, de technologie kan ook worden ingezet in de cardiologie, bijvoorbeeld voor het coaten van hartkatheters. Tijdens het opblazen van de ballonkatheters tijdens het onderzoek worden nanodeeltjes in de vaatwand ingebracht en voorkomen ze de vorming van nieuwe afzettingen op de vaatwanden. Op deze manier kan een stenose, dus een vernauwing van de bloedvaten, worden voorkomen. Daarnaast worden nanodeeltjes gebruikt bij de bestrijding van tumoren, en kunnen de moleculen ook nuttig zijn bij de behandeling van neurodegeneratieve ziekten zoals Alzheimer en dementie.