FDmiX: Produzione in serie rapida e robusta di nanoparticelle

FDmiX-M miscelatore per la produzione di nanoparticelle. © B. Bobusch/FDX Fluid Dynamix GmbH / FDmiX M miscelatore per la produzione di nanoparticelle. © B. Bobusch/FDX Fluid Dynamix GmbH

I farmaci a base di acidi nucleici come i vaccini mRNA offrono un enorme potenziale per la medicina e aprono nuove vie terapeutiche. Per poter trasportare questi principi attivi in modo mirato nelle cellule del corpo, devono essere racchiusi in nanoparticelle. Con FDmiX, abbreviazione di Fraunhofer Dynamic Mixing Technologies, l'Istituto Fraunhofer per le tecnologie di produzione e la tecnica di progettazione IPK, in collaborazione con FDX Fluid Dynamix GmbH, ha sviluppato una piattaforma tecnologica per la produzione di nanoparticelle, che consente di ottenere una qualità e stabilità delle particelle finora irraggiungibili. La società chimica e farmaceutica svizzera Lonza Group AG ha ora concesso in licenza questa tecnologia per la sua produzione GMP (Good Manufacturing Practice).

Le acidi nucleici RNA e DNA non sono presenti solo nelle cellule, possono anche essere componenti di farmaci. È ormai noto, dalla pandemia di COVID-19, i vaccini mRNA. Medici di tutto il mondo ripongono grandi speranze in principi attivi a base di acidi nucleici – hanno il potenziale di trattare malattie finora difficili da curare, tra cui alcuni tipi di tumore. Tuttavia, finora si è dimostrata una grande sfida il trasporto sicuro ed efficace di questi delicati acidi nucleici nelle cellule, dove il loro messaggio può essere tradotto in proteine. È necessaria una pellicola protettiva per trasportare il principio attivo delicato nelle cellule del corpo. La produzione delle nanoparticelle avviene tramite processi di miscelazione fluidica. È necessaria una miscelazione molto completa e rapida per ottenere la qualità richiesta delle particelle. A livello industriale, esistono i miscelatori a getto di impatto (impingement jet mixer, noti anche come T-Mixer o Y-Mixer). Pur consentendo un alto rendimento, questo avviene a scapito della qualità della miscelazione.

Miscelare meglio e più rapidamente

Con la piattaforma Fraunhofer Dynamic Mixing Technologies (FDmiX), il Fraunhofer IPK, insieme a FDX Fluid Dynamix GmbH, è riuscito a realizzare il ponte tra qualità di miscelazione e rendimento. La piattaforma FDmiX permette una qualità di miscelazione costante e elevata, dalla ricerca di laboratorio alla produzione in serie. È già stata testata con successo per la produzione di nanoparticelle lipidiche e polimeriche, nonché di nanoemulsioni. Come dimostrato da numerosi test, la qualità di miscelazione della piattaforma tecnologica FDmiX è superiore ai sistemi attualmente disponibili e consente di produrre una qualità di particelle finora irraggiungibile. Anche in fase di scala, il sistema convince, poiché può essere adattato a volumi tra 5 ml/min e 1,5 l/min senza influenzare le caratteristiche delle particelle. La Lonza Group AG, partner globale nello sviluppo e nella produzione per i mercati farmaceutico, biotecnologico e nutraceutico, ha concesso in licenza la tecnologia brevettata FDmiX e la utilizza già.

«Le cellule umane si oppongono al materiale genetico estraneo. Per questo motivo, i principi attivi mRNA devono essere racchiusi in nanoparticelle. Le particelle assumono quindi la funzione di una pellicola protettiva, fino a quando il principio attivo non penetra nella cellula del corpo», afferma Christoph Hein, responsabile del settore Ultra- e High-Precision Technology presso il Fraunhofer IPK di Berlino. Per poter produrre le nanoparticelle, si deve mescolare il principio attivo disciolto in un tampone con un'altra soluzione, ad esempio una soluzione lipidica. Appena le due fluidi vengono miscelati, si formano nanoparticelle lipidiche che racchiudono il principio attivo in una pellicola lipidica. «Con la piattaforma FDmiX otteniamo particelle molto più piccole e omogenee, la cui dimensione può essere addirittura regolata. Con FDmiX raggiungiamo miscele di omogeneità finora irraggiungibili in tempi di miscelazione molto brevi. Questo è importante perché la qualità della miscelazione non decide solo della qualità delle nanoparticelle, ma anche della loro efficacia».

Nanoparticelle omogeneamente miscelate grazie a una progettazione intelligente degli ugelli

Ma come si ottiene la combinazione di alta e costante qualità di miscelazione e rendimento? Il cuore della piattaforma FDmiX è costituito da un ugello OsciJet della FDX Fluid Dynamix GmbH. All’interno dell’ugello, il getto di liquido si appoggia su uno dei lati nella camera principale. Prima di uscire dall’ugello, una piccola parte del getto viene deviata in un canale laterale. Alla fine di questo canale, il getto si riunisce di nuovo con il getto principale e lo spinge dall’altra parte. In questo modo, il getto principale oscilla continuamente da un lato all’altro, creando un’oscillazione ad alta frequenza. In questo modo, il flusso di soluzione lipidica oscillante attraverso l’ugello colpisce perpendicolarmente il flusso di principio attivo mRNA, generando così una miscelazione omogenea con nanoparticelle di dimensioni uniformi. In esperimenti con miscelatori a impatto convenzionali, il flusso di soluzione lipidica e il principio attivo mRNA si scontrano e scorrono attraverso un canale comune. Si forma così un campo vorticoso dinamico, che produce particelle non omogenee di qualità inferiore. «In prove di incapsulamento con mRNA in nanoparticelle lipidiche, utilizzando diversi miscelatori e velocità di flusso, FDmiX ha prodotto, rispetto a un T-Mixer, particelle più piccole con una dispersione significativamente inferiore», afferma il ricercatore. Nei test, i partner di progetto sono stati in grado di produrre nanoparticelle circa del 10-20% più piccole rispetto a quelle prodotte con un T-Mixer. Inoltre, hanno mostrato una dispersione molto inferiore, un’elevata efficienza di incapsulamento e integrità delle particelle.

Durante la fase clinica e la successiva produzione, sono necessari grandi volumi di nanoparticelle. Anche in questo caso, la tecnologia del Fraunhofer IPK e di FDX Fluid Dynamix GmbH si dimostra efficace: i due partner di progetto hanno sviluppato e testato miscelatori per diverse portate e velocità di flusso. I più piccoli (FDmiX XS) possono operare con portate inferiori a 5 millilitri al minuto, mentre i più grandi (FDmiX XL) con più di 1,5 litri al minuto.

Ampio spettro di applicazioni delle nanoparticelle FDmiX

Lo spettro di applicazioni delle nanoparticelle prodotte in questo modo è ampio e va ben oltre l’incapsulamento di mRNA e la stabilizzazione dei vaccini. Ad esempio, la tecnologia può essere impiegata anche in cardiologia, ad esempio per rivestire cateteri cardiaci. Durante l’espansione del catetere a palloncino durante l’esame, le nanoparticelle vengono depositate sulla parete arteriosa, prevenendo la formazione di nuove placche sulle pareti dei vasi sanguigni. In questo modo, si può evitare una stenosi, cioè un restringimento dei vasi sanguigni. Inoltre, le nanoparticelle vengono utilizzate anche nella lotta contro i tumori e possono essere utili anche nel trattamento di malattie neurodegenerative come Alzheimer e demenza.