FDmiX: Szybka i solidna produkcja seryjna nanocząstek

FDmiX-M Mischer do produkcji nanocząstek. © B. Bobusch/FDX Fluid Dynamix GmbH / Mieszadło FDmiX do wytwarzania nanocząstek. © B. Bobusch/FDX Fluid Dynamix GmbH

Preparaty oparte na kwasach nukleinowych, takie jak szczepionki mRNA, oferują ogromny potencjał dla medycyny i otwierają nowe podejścia terapeutyczne. Aby te substancje czynne mogły być celowo transportowane do komórek ciała, muszą być zamknięte w nanocząstkach. Z platformą FDmiX, skrót od Fraunhofer Dynamic Mixing Technologies, Fraunhofer Institute for Production Systems and Design Technology IPK we współpracy z FDX Fluid Dynamix GmbH opracowały platformę technologiczną do produkcji nanocząstek, która pozwala osiągnąć dotąd niespotykaną jakość i stabilność cząstek. Szwajcarska firma chemiczna i farmaceutyczna Lonza Group AG właśnie udzieliła licencji na tę technologię do swojej produkcji GMP (Good Manufacturing Practice).

Kwasy nukleinowe RNA i DNA nie występują tylko w komórkach, mogą też być składnikami leków. Od czasu pandemii koronawirusa powszechnie znane są szczepionki mRNA. Lekarze na całym świecie pokładają wielkie nadzieje w preparatach opartych na kwasach nukleinowych – mają one potencjał do leczenia dotąd trudnych do terapii chorób, w tym niektórych rodzajów nowotworów. Jednak dotąd dużym wyzwaniem okazywała się bezpieczna i skuteczna dostawa tych wrażliwych kwasów nukleinowych do komórek, gdzie ich wiadomość może zostać przetłumaczona na białka. Aby chronić te wrażliwe substancje, konieczne jest zastosowanie osłony, która umożliwi transport do komórek ciała. Produkcja nanocząstek odbywa się za pomocą procesów mieszania fluidycznego. Aby uzyskać wymaganą jakość cząstek, konieczne jest bardzo pełne i szybkie mieszanie. Na skalę przemysłową stosuje się mieszalniki typu Impingement-Jet (zwane również T-Mixer lub Y-Mixer). Choć umożliwiają one wysoką wydajność, kosztem jakości mieszania.

Lepsze i szybsze mieszanie

Z platformą Fraunhofer Dynamic Mixing Technologies (FDmiX) udało się Fraunhofer IPK we współpracy z FDX Fluid Dynamix GmbH zrealizować most pomiędzy jakością mieszania a wydajnością. Platforma FDmiX zapewnia stałą wysoką jakość mieszania od zastosowań laboratoryjnych po produkcję seryjną. Już z powodzeniem testowano ją do produkcji nanocząstek lipidowych i polimerowych oraz nanoemulsji. Jak wykazały liczne testy, jakość mieszania platformy FDmiX jest lepsza od dostępnych dotąd systemów i pozwala na produkcję cząstek o jakości, która była dotąd nieosiągalna. Również podczas skalowania system przekonuje, ponieważ można go dostosować do objętości strumienia od 5 ml/min do 1,5 l/min bez wpływu na właściwości cząstek. Lonza Group AG, globalny partner rozwojowy i produkcyjny dla rynków farmaceutycznego, biotechnologicznego i nutraceutycznego, już licencjonuje technologię FDmiX i korzysta z niej.

„Komórki ludzkie bronią się przed obcym materiałem genetycznym. Dlatego substancje czynne oparte na mRNA muszą być zamknięte w nanocząstkach. Cząstki pełnią funkcję osłony, dopóki substancja nie dostanie się do komórki ciała”, mówi Christoph Hein, kierownik działu Ultra- i wysokoprecyzyjnej techniki w Fraunhofer IPK w Berlinie. Aby wyprodukować nanocząstki, konieczne jest wymieszanie substancji czynnej rozpuszczonej w buforze z innym roztworem, na przykład roztworem lipidowym. Gdy dwie cieczy zostaną wymieszane, powstają lipidowe nanocząstki, które enkapsulują substancję czynną w lipidowej osłonie. „Dzięki platformie FDmiX uzyskujemy znacznie mniejsze i bardziej jednorodne cząstki, których rozmiar można nawet regulować. Z FDmiX osiągamy mieszanie o dotąd nieosiągalnej homogeniczności w bardzo krótkich czasach mieszania. Ma to znaczenie, ponieważ jakość mieszania decyduje nie tylko o jakości nanocząstek, ale ostatecznie także o ich skuteczności.”

Homogenicznie wymieszane nanocząstki dzięki sprytnej konstrukcji dyszy

Jak więc osiągnąć połączenie wysokiej, stałej jakości mieszania i wydajności? Kluczowym elementem platformy FDmiX jest dysza OsciJet firmy FDX Fluid Dynamix GmbH. Wewnątrz dyszy strumień cieczy układa się na jednej ze stron głównej komory. Przed opuszczeniem dyszy, niewielka część strumienia jest odchylana do bocznego kanału. Na końcu tego kanału ponownie trafia na główny strumień i odpycha go na drugą stronę. W ten sposób główny strumień oscyluje nieustannie z jednej na drugą stronę, tworząc wysokoczęstotliwościowe drgania. W ten sposób oscylujący strumień lipidowego roztworu, wywołany przez dyszę, prostopadle uderza w strumień substancji mRNA, tworząc jednorodne mieszanie z cząstkami o równym rozmiarze. W próbach z tradycyjnymi mieszalnikami impinging, lipidowy roztwór i substancja mRNA zderzają się i przepływają przez wspólny kanał, tworząc dynamiczne pole wirów, co skutkuje niejednorodnymi cząstkami o niższej jakości. „W próbach enkapsulacji mRNA w lipidowe nanocząstki, z użyciem różnych mieszalników i przepływów, FDmiX w porównaniu z T-Mixerem produkował mniejsze cząstki przy znacznie mniejszej rozbieżności”, mówi badacz. W testach udało się wyprodukować nanocząstki o rozmiarze o około 10 do 20 procent mniejsze niż te wytwarzane za pomocą T-Mixera. Dodatkowo wykazywały one znacznie mniejszą rozbieżność, wysoką skuteczność enkapsulacji i integralność cząstek.

W fazie klinicznej i podczas kolejnej produkcji potrzebne są duże ilości nanocząstek. Również tutaj technologia Fraunhofer IPK i FDX Fluid Dynamix GmbH okazuje się skuteczna: obaj partnerzy opracowali i przetestowali mieszalniki do różnych przepływów i ciśnień. Najmniejsze mieszalniki (FDmiX XS) mogą pracować przy przepływach poniżej 5 mililitrów na minutę, największe (FDmiX XL) – przy ponad 1,5 litra na minutę.

Szerokie spektrum zastosowań nanocząstek FDmiX

Zastosowania nanocząstek wyprodukowanych w ten sposób są szerokie i wykraczają daleko poza enkapsulację mRNA i stabilizację szczepionek. Na przykład technologia ta może być również wykorzystywana w kardiologii, na przykład do pokrywania kardiologicznych cewników. Podczas poszerzania balonowych cewników podczas badań, nanocząstki są osadzane w ścianie tętnic i zapobiegają tworzeniu się nowych złogów na ścianach naczyń. W ten sposób można uniknąć stenoz, czyli zwężenia naczyń krwionośnych. Ponadto nanocząstki są wykorzystywane w terapii nowotworów, a także w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, takich jak Alzheimer i demencja, gdzie mogą okazać się pomocne.