Bactéries hospitalières MRSA : un nouvel antibiotique découvert

Les risques pour la santé liés à la propagation de bactéries multirésistantes, appelées communément « germes hospitaliers », ont suscité ces dernières années une attention publique croissante. Ils sont particulièrement dangereux pour les patients en milieu hospitalier. En collaboration avec un partenaire, la société française DEINOVE, une équipe de chercheurs du département de Chimie Biologique dirigée par le Prof. Dr. Roderich Süßmuth de la TU Berlin a découvert une nouvelle classe d'antibiotiques lipopétidiques présentant des activités prometteuses contre les bactéries multirésistantes. Les résultats ont été publiés dans la dernière édition de la revue scientifique « Nature Chemical Biology ».

Comme le rapporte l'équipe de Roderich Süßmuth dans la revue spécialisée renommée Nature Chemical Biology, une autre classe de substances actives a été découverte, ciblant ces bactéries multirésistantes. Ces fameux « germes hospitaliers » sont très courants dans le domaine clinique et représentent une menace particulière pour les patients. Bien qu'il existe déjà de nombreuses bactéries résistantes à plusieurs médicaments, le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, appelé MRSA, demeure l'un des agents pathogènes les plus connus. Il peut être mortel, notamment pour les patients immunodéprimés. En raison de leur résistance aux antibiotiques courants, il est difficile, voire impossible, de traiter ces infections. Des rapports sur des premières infections « totalement résistantes » soulignent l'importance médicale et sociétale du développement de nouveaux antibiotiques, qui se distinguent fondamentalement par de nouvelles « structures directrices » par rapport à celles déjà utilisées.

Dans la lutte pour des ressources limitées, les micro-organismes s'affrontent dans la nature

En collaboration avec la société française DEINOVE, une collection de souches bactériennes a été analysée pour leur capacité à produire des molécules à activité antibactérienne. Avec succès, car une substance présentant une forte activité contre le MRSA et d'autres bactéries pathogènes a été isolée à partir d'une culture du bactérien « Microbacterium arborescens ». « Les bactéries et les champignons constituent une excellente source de substances bioactives, car dans la lutte pour des ressources limitées, les micro-organismes s'affrontent dans la nature. Nous pouvons exploiter cela », explique Roderich Süßmuth.

Dans le cadre du projet financé par la Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), la structure chimique de la molécule, ultérieurement nommée Microvionine, a été d'abord élucidée, puis sa biosynthèse recréée en laboratoire. Les chercheurs ont découvert quelque chose d'inattendu : Microvionine est composé d'une partie peptidique et d'une partie acide grasse, dont trois acides aminés sont modifiés de manière à former deux structures en anneau, ce qui le rend « bicyclique ». Grâce à cette caractéristique structurale avec une liaison thioéther, Microvionine peut être classé parmi les lanthipeptides, une classe de peptides synthétisés par ribosomes et modifiés après traduction (abrégés en RiPPs). Lors de plusieurs séries d'expériences, les chercheurs ont pu suivre la cyclisation de la molécule et montrer que celle-ci est réalisée par la coopération étroite de deux enzymes, empêchant ainsi la formation de sous-produits indésirables. « Ce qui nous intéresse également, c'est la modification peu commune de l'acide gras. Il semble que pour la première fois, deux voies de biosynthèse se rejoignent dans la synthèse de peptides ribosomaux, à savoir la synthèse ribosomale de peptides et les polyketides, dont l'interaction n'avait pas encore été observée. C'est évidemment passionnant pour nous et cela fait l'objet de recherches approfondies », explique Roderich Süßmuth.

Plus de dix composés génétiquement apparentés existent dans la nature – candidats potentiels pour de nouveaux antibiotiques

En raison de leur structure inattendue et de leur biosynthèse, les chercheurs ont voulu déterminer s'il existait d'autres composés similaires dans la nature. Grâce au « Genome Mining », qui consiste à analyser le génome bactérien dans le but de découvrir certains clusters de biosynthèse, ils ont identifié plus de dix candidats potentiels. L'un de ces souches a permis d'isoler un autre composé apparent, nommé « Nocavionine ». Roderich Süßmuth est convaincu que le groupe d'antibiotiques, désormais appelé « Lipolanthines », s'élargira encore : « Nous essayons bien sûr d'isoler également les autres molécules et de faire des liens entre leur structure et leur activité biochimique. La compréhension des étapes restantes de la biosynthèse nous intéresse aussi beaucoup. Enfin, nous espérons pouvoir faire avancer le développement de Microvionine en tant que médicament utilisable. Nous en sommes encore aux débuts de ce projet, mais je suis curieux de voir comment cela va évoluer. »

L'article dans Nature Chemical Biology :

« Les lipolanthines anti-staphylococciens sont des lipopétides synthétisés par ribosomes »
Vincent Wiebach, Andi Mainz, Mary-Ann J. Siegert, Natalia A. Jungmann, Guillaume Lesquame, Sophie Tirat, Assia Dreux-Zigha, Jozsef Aszodi, Dominique Le Beller & Roderich D. Süßmuth

Nature Chemical Biology volume 14, pages 652–654 (2018), DOI : 10.1038/s41589-018-0068-6