Kórházi baktérium MRSA: Új antibiotikum fedeztek fel

A multirezisztens baktériumok, az ún. „kórházi kórokozók” terjedésével járó egészségügyi kockázatok az elmúlt években egyre nagyobb nyilvánosságot kaptak. Ezek különösen veszélyesek a klinikákon kezelt betegek számára. Egy francia DEINOVE nevű céggel együttműködve a Berlini Műszaki Egyetem Biológiai Kémia Tanszékének egy kutatócsoportja most felfedezett egy új osztályú lipopeptid-antibiotikumokat, amelyek ígéretes aktivitást mutatnak a multirezisztens baktériumok ellen. Eredményeiket a legújabb számában közölte a „Nature Chemical Biology” című tudományos folyóirat.

Ahogyan Roderich Süßmuth munkacsoportja a rangos szakfolyóiratban, a Nature Chemical Biology-ban beszámolt, egy új hatóanyag-osztályt találtak, amely ezek ellen a multirezisztens baktériumok ellen hatékony. Ezek az ún. „kórházi kórokozók” klinikai szférában nagyon gyakran fordulnak elő, és különösen veszélyeztetik a betegeket. Bár már számos többszörösen rezisztens baktérium ismert, a methicillin-rezisztens Staphylococcus aureus, azaz MRSA, az egyik legismertebb kórokozó. Halálos is lehet, különösen gyenge immunrendszerű betegeknél. A széles körben alkalmazott antibiotikumokkal szembeni rezisztencia miatt ezek a fertőzések nehezen vagy egyáltalán nem kezelhetők. Az első „teljesen rezisztens” fertőzésekről szóló beszámolók hangsúlyozzák az új antibiotikum-fejlesztés jelentőségét, amely alapvetően különbözik a már ismert szerkezetűektől, köszönhetően az új „iránystruktúráknak”.

A korlátozott erőforrásokért folytatott versenyben a mikroorganizmusok egymással harcolnak a természetben

Az együttműködés keretében a francia DEINOVE céggel egy baktérium törzskészletet vizsgáltak antibakteriális hatású molekulák termelése szempontjából. Sikerrel, mert egy „Microbacterium arborescens” nevű baktérium kultúrájából izoláltak egy olyan vegyületet, amely erős aktivitást mutatott az MRSA és más patogén baktériumok ellen. „A baktériumok és gombák nagyon jó bioaktív hatóanyag-források, hiszen a természetben a mikroorganizmusok a korlátozott erőforrásokért folytatott versenyben egymással harcolnak. Ezt kihasználhatjuk” – magyarázza Süßmuth.

A Német Kutatási Társaság (DFG) támogatásával folyó projekt keretében elsőként tisztázták a később Microvionin néven ismert molekula kémiai szerkezetét, és laboratóriumi körülmények között reprodukálták bioszintézisét. Ekkor az tudósok meglepődtek: a Microvionin egy peptid- és egy zsírsav részből áll, melyek közül három aminosav módosult úgy, hogy két gyűrűszerkezet alakul ki, vagyis „biziklikus”. Ez a jellegzetes szerkezeti jellemző, amely egy tioléterkötést tartalmaz, a lanthipeptidekhez tartozik, egy olyan riboszómális szintézissel és poszttranszlációs módosítással készült peptid osztályhoz, röviden RiPP-ekhez. Több kísérletsorozatban a kutatók nyomon követték a molekula ciklizációját, és kimutatták, hogy ez két enzim szoros együttműködésével történik, így megakadályozva a nem kívánt melléktermékek képződését. „Ami minket különösen érdekel, az a meglehetősen szokatlan zsírsav-módosítás. Itt első ízben figyelhető meg, hogy riboszómális szintézissel készült peptideknél két bioszintézisút fut össze, nevezetesen a riboszómális szintézisű peptidek és a poliketid-szintetázok, amelyek együttműködése eddig nem volt megfigyelhető. Ez számunkra természetesen izgalmas, és továbbra is intenzíven kutatjuk” – magyarázza Süßmuth.

Több mint tíz genetikailag hasonló vegyület létezik a természetben – potenciális jelöltek új antibiotikumok számára

Elsősorban a váratlan szerkezet és bioszintézis miatt a kutatók azt akarták kideríteni, hogy léteznek-e még hasonló vegyületek a természetben. A „genomkutatás” során baktériumgenomokat elemeznek, hogy bizonyos bioszintézis-genklasztereket fedezzenek fel. Itt Süßmuth csoportja is talált néhány potenciális jelöltet. Több mint tíz ilyen vegyületet sikerült azonosítani. Ezek közül egyik törzsből izoláltak egy másik, „Nocavionin” nevű, rokon molekulát. Süßmuth szerint a „Lipolanthine” néven ismert antibiotikum-csoport hamarosan tovább fog bővülni: „Természetesen most az összes többi molekulát is megpróbáljuk izolálni, és összefüggéseket keresni szerkezetük és bioaktivitásuk között. Emellett nagyon érdekel minket a bioszintézis további lépéseinek megértése is. Végső soron azt reméljük, hogy a Microvionin fejlesztését gyógyszerként is sikerül elősegíteni. Ez a projekt most kezdődik, kíváncsian várom, hogyan alakul tovább”.

A Nature Chemical Biology cikke:

„A staphylococcus elleni lipolanthinek riboszómális szintézissel készült lipopeptidák”
Vincent Wiebach, Andi Mainz, Mary-Ann J. Siegert, Natalia A. Jungmann, Guillaume Lesquame, Sophie Tirat, Assia Dreux-Zigha, Jozsef Aszodi, Dominique Le Beller & Roderich D. Süßmuth

Nature Chemical Biology, volume 14, oldalak 652–654 (2018), DOI: 10.1038/s41589-018-0068-6