Szpitalne bakterie MRSA: Nowy antybiotyk odkryty

Ryzyko zdrowotne wynikające z coraz szerszego rozprzestrzeniania się wieloopornych bakterii, nazywanych potocznie „szpitalnymi patogenami”, zyskały w ostatnich latach coraz większą uwagę publiczną. Są one szczególnie niebezpieczne dla pacjentów w placówkach medycznych. Wraz z partnerem, francuską firmą DEINOVE, zespół naukowców z dziedziny Chemii Biologicznej pod kierunkiem prof. dr. Rodericha Süßmutha z TU Berlin odkrył nową klasę lipopetidowych antybiotyków, które wykazują obiecującą aktywność przeciwko wieloopornym bakteriom. Wyniki zostały opublikowane w najnowszym wydaniu naukowego czasopisma „Nature Chemical Biology”.

Jak donosi grupa badawcza Rodericha Süßmutha w renomowanym czasopiśmie Nature Chemical Biology, odkryto kolejną klasę substancji czynnych, skierowaną przeciwko tym wieloopornym bakteriom. Te tak zwane „szpitalne patogeny” są bardzo często spotykane w środowisku klinicznym i stanowią szczególne zagrożenie dla pacjentów. Mimo że istnieje już wiele bakterii wieloopornych, to metycylino-oporny Staphylococcus aureus, zwany MRSA, jest jednym z najbardziej znanych patogenów. Może być śmiertelny, zwłaszcza dla pacjentów z osłabionym układem odpornościowym. Ze względu na oporność na powszechnie stosowane antybiotyki, trudne jest zwalczanie tych infekcji, a nawet niemożliwe. Doniesienia o pierwszych „całkowicie opornych” infekcjach podkreślają dużą medyczną i społeczną wagę rozwoju nowych antybiotyków, które będą się różnić od już stosowanych dzięki nowym „strukturze przewodniej”.

W rywalizacji o ograniczone zasoby mikroorganizmy walczą ze sobą w naturze

We współpracy z francuską firmą DEINOVE przeanalizowano kolekcję szczepów bakterii pod kątem produkcji molekuł o działaniu antybakteryjnym. Odnieśliśmy sukces, ponieważ z kultury bakterii „Microbacterium arborescens” wyizolowano związek o silnej aktywności przeciwko MRSA i innym patogennym bakteriom. „Bakterie i grzyby stanowią bardzo dobre źródło bioaktywnych substancji, ponieważ w walce o ograniczone zasoby mikroorganizmy w naturze konkurują ze sobą. Możemy to wykorzystać,” wyjaśnia Roderich Süßmuth.

W ramach projektu finansowanego przez Niemieckie Towarzystwo Badawcze (DFG) najpierw ustalono strukturę chemiczną późniejszego nazwanego Microvioniną związku oraz odtworzono biosyntezę w laboratorium. Naukowcy odkryli coś nieoczekiwanego: Microvionin składa się z części peptydowej i tłuszczowej, przy czym trzy aminokwasy są modyfikowane tak, że tworzą dwa pierścienie, co czyni go „bizyklicznym”. Dzięki temu charakterystycznemu elementowi strukturalnemu z mostkiem tioeterowym, Microvionin można przypisać do tak zwanych lanthipeptydów, klasy peptydów syntetyzowanych rybosomalnie i poddawanych modyfikacjom potranslacyjnym (tzw. RiPPs). W kilku seriach eksperymentów naukowcy odtworzyli cyklizację związku i wykazali, że odbywa się ona dzięki ścisłej współpracy dwóch enzymów, co zapobiega powstawaniu niepożądanych produktów ubocznych. „Dodatkowo interesuje nas dość nietypowa modyfikacja tłuszczowa. Wydaje się, że po raz pierwszy w przypadku rybosomalnie syntetyzowanych peptydów dwa szlaki biosyntezy łączą się w jednym procesie, mianowicie rybosomalna synteza peptydów i poliketydowa synteza enzymatyczna, czego dotąd nie obserwowano. To dla nas bardzo ekscytujące i będziemy to dalej intensywnie badać,” wyjaśnia Roderich Süßmuth.

W naturze istnieje ponad dziesięć podobnych genetycznie związków – potencjalnych kandydatów na nowe antybiotyki

Ze względu na nieoczekiwaną strukturę i biosyntezę naukowcy chcieli sprawdzić, czy w naturze występują jeszcze inne podobne związki. W ramach tzw. „Genome Mining” analizuje się genom bakterii w celu wykrycia określonych klastrów genów biosyntezy. Również tutaj odnieśliśmy sukces. Zidentyfikowano ponad dziesięć potencjalnych kandydatów. Z jednego z tych szczepów wyizolowano kolejny związek pokrewny, nazwany Nocavioniną. Roderich Süßmuth jest przekonany, że grupa antybiotyków nazwana Lipolanthine będzie się jeszcze powiększać: „Oczywiście staramy się teraz wyizolować pozostałe molekuły i ustalić zależności między ich strukturą a bioaktywnością. Również rozpoznanie pozostałych etapów biosyntezy jest dla nas bardzo interesujące. Na koniec mamy nadzieję, że uda się nam także rozwinąć Microvioninę do użytecznego leku. Dopiero zaczynamy ten projekt i jestem ciekaw, jak potoczą się dalsze losy.”

Artykuł w Nature Chemical Biology:

„Lipolanthiny przeciwko gronkowcowi są rybosomalnie syntetyzowanymi lipopetydami”
Vincent Wiebach, Andi Mainz, Mary-Ann J. Siegert, Natalia A. Jungmann, Guillaume Lesquame, Sophie Tirat, Assia Dreux-Zigha, Jozsef Aszodi, Dominique Le Beller & Roderich D. Süßmuth

Nature Chemical Biology, tom 14, strony 652–654 (2018), DOI: 10.1038/s41589-018-0068-6