Ziekenhuisbacterie MRSA: Nieuw antibioticum ontdekt

De gezondheidsrisico's die voortvloeien uit de steeds verdere verspreiding van multiresistente bacteriën, die in de volksmond "ziekenhuisbacteriën" worden genoemd, hebben in de afgelopen jaren toenemende publieke aandacht gekregen. Ze zijn vooral gevaarlijk voor patiënten in klinieken. Samen met een partner, het Franse bedrijf DEINOVE, heeft een team van wetenschappers van het vakgebied Biologische Chemie onder leiding van Prof. Dr. Roderich Süßmuth van de TU Berlin nu een nieuwe klasse van lipopeptide-antibiotica ontdekt, die veelbelovende activiteiten vertonen tegen multiresistente bacteriën. De resultaten zijn gepubliceerd in de meest recente uitgave van het wetenschappelijke vakblad "Nature Chemical Biology".

Zoals de onderzoeksgroep van Roderich Süßmuth nu rapporteert in het gerenommeerde vakblad Nature Chemical Biology, is een nieuwe klasse werkzame stoffen gevonden die gericht is tegen deze multiresistente bacteriën. Deze zogenaamde "ziekenhuisbacteriën" komen zeer vaak voor in klinische omgevingen en vormen daar een bijzonder gevaar voor de patiënt. Hoewel er al een groot aantal multiresistente bacteriën bestaat, is bijvoorbeeld de methicilline-resistente Staphylococcus aureus, kortweg MRSA, een van de bekendste kiemen. Hij kan dodelijk zijn, vooral voor patiënten met een verzwakt immuunsysteem. Door de resistentie tegen veelgebruikte antibiotica is het moeilijk of zelfs onmogelijk om deze infecties te behandelen. Rapporten over eerste "volledig resistente" infecties onderstrepen de grote medische en maatschappelijke betekenis van de ontwikkeling van nieuwe antibiotica, die zich door nieuwe "leidstructuren" fundamenteel onderscheiden van de reeds gebruikte middelen.

In de strijd om beperkte hulpbronnen bestrijden micro-organismen elkaar in de natuur

In samenwerking met het Franse bedrijf DEINOVE werd een collectie bacteriestammen onderzocht op de productie van antibacterieel werkzame moleculen. Met succes, want uit een cultuur van de bacterie "Microbacterium arborescens" kon een verbinding worden geïsoleerd met sterke activiteit tegen MRSA en andere pathogene bacteriën. "Bacteriën en schimmels vormen een zeer goede bron voor bioactieve stoffen, omdat micro-organismen in de natuur elkaar in de strijd om beperkte hulpbronnen bestrijden. Dit kunnen wij benutten," legt Roderich Süßmuth uit.

In het kader van het door de Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderde project werd eerst de chemische structuur van het later Microvionin genoemde molecuul opgehelderd en de biosynthese in het laboratorium nagebootst. Daarbij ontdekten de wetenschappers onverwachts: Microvionin bestaat uit een peptide- en een vetzurendeel, waarbij drie van de aminozuren zodanig worden gemodificeerd dat twee ringstructuren ontstaan, waardoor het "bicyclisch" is. Door dit kenmerkende structuurkenmerk met een thioetherbrug kan Microvionin worden ingedeeld bij de zogenaamde lanthipeptiden, een klasse van ribosomaal gesynthetiseerde en post-translationeel gemodificeerde peptiden (kortweg RiPPs). In meerdere experimenten konden de wetenschappers de cyclisering van het molecuul volgen en aantonen dat dit gebeurt door de nauwe samenwerking van twee enzymen, waardoor de vorming van ongewenste bijproducten wordt voorkomen. "Wat ons daarnaast interesseert, is de vrij ongewone vetzurenmodificatie. Hier lijken voor het eerst bij ribosomaal gesynthetiseerde peptiden twee biosynthesewegen samen te lopen, namelijk ribosomaal gesynthetiseerde peptiden en polyketidesynthasen, waarvan de interactie tot nu toe niet is waargenomen. Dat is natuurlijk spannend voor ons en wordt verder intensief onderzocht," legt Roderich Süßmuth uit.

Meer dan tien genetisch vergelijkbare verbindingen in de natuur – potentiële kandidaten voor nieuwe antibiotica

Vooral vanwege de onverwachte structuur en biosynthese wilden de wetenschappers ontdekken of er nog meer vergelijkbare verbindingen in de natuur bestaan. Bij het zogenaamde "Genome Mining" worden bacteriële genomen geanalyseerd met als doel bepaalde biosynthese-genclusters te ontdekken. Ook hier slaagden de wetenschappers onder leiding van Roderich Süßmuth erin meer dan tien potentiële kandidaten te identificeren. Van een van deze stammen werd vervolgens met "Nocavionin" een ander verwant molecuul geïsoleerd. Roderich Süßmuth is ervan overtuigd dat de groep antibiotica, die inmiddels "Lipolanthine" wordt genoemd, snel verder zal groeien: "We proberen natuurlijk ook de andere moleculen te isoleren en vervolgens correlaties tussen structuur en bioactiviteit te onderzoeken. Daarnaast is het voor ons zeer interessant om de resterende stappen van de biosynthese te ontrafelen. Tot slot hopen we ook de ontwikkeling van Microvionin tot een bruikbaar medicijn te kunnen bevorderen. We staan bij dit project nog helemaal aan het begin en ik ben benieuwd hoe het nu verdergaat."

Het artikel in Nature Chemical Biology:

„De anti-stafylokokken lipolanthines zijn ribosomaal gesynthetiseerde lipopeptiden“
Vincent Wiebach, Andi Mainz, Mary-Ann J. Siegert, Natalia A. Jungmann, Guillaume Lesquame, Sophie Tirat, Assia Dreux-Zigha, Jozsef Aszodi, Dominique Le Beller & Roderich D. Süßmuth

Nature Chemical Biology volume 14, pagina's 652–654 (2018), DOI: 10.1038/s41589-018-0068-6