De nieuwe Annex 1 en de eisen aan luchtstromingen en hun visualisatie

Afbeelding 1: Verstoring van een vulnaald door eerste lucht in een isolator. De linker afbeelding toont de bevestiging binnen het kader van een CFD-simulatie (ontwerp) en de rechter afbeelding de bevestiging bij de stromingsvisualisatie aan de echte installatie in het kader van de kwalificatie.

Figuur 1: Verstuiving van een vulnaald door eerste lucht in een isolator. De linker afbeelding toont de detectie binnen het kader van een CFD-simulatie (ontwerp) en de rechter afbeelding de detectie bij de stromingsvisualisatie op de echte installatie binnen het kader van de kwalificatie.

Afbeelding 2: Voorbeeld van een stromingsvisualisatie in een turbulentie-ventileerde cleanroom van klasse B. De toetsing en beoordeling vonden hier plaats op basis van VDI 2083 blad 34.

Afbeelding 3: Visualisatie van de TAV-stroming in een gesloten isolator met een stroomdraadpen.

Figuur 4: Handschoenengreep aan een RTP (Rapid Transfer Port) van een isolator met stromingsvisualisatie en nevelafgifte boven de handschoen. Daarnaast wordt later in de procedure onder de handschoen nevel afgegeven.

Figuur 5: Visualisatie van de overstroming bij de Mousehole van een open isolator. Daarnaast wordt in de verdere loop van de stromingsvisualisatie aan de afstrijkzijde van de Mousehole mist opgegeven en gecontroleerd of mist in de isolator binnendringt.

Afbeelding 6: Visualisatie van een personeelsingreep met een open deur bij een RABS. Mistvorming op de kleding van de operator.

Michael Kuhn

In augustus 2022 verscheen de nieuwe en volledig herziene Annex 1 van de GMP-richtlijn van de EU met veel nieuwe eisen aan luchtstromingen en stromingsvisualisatie. Deze worden in dit whitepaper afzonderlijk besproken.

De Bijlage 1 bij de GMP-richtlijn1 (hierna aangeduid als de nieuwe Annex 1) is in augustus 2022 opnieuw verschenen. De oude versie uit 2008 is uitgebreid herzien over alle onderwerpen. Hieruit vloeien nieuwe eisen voort voor de operators van cleanrooms. Stromingsvisualisatie en luchtstroming hebben door de herziening een veel grotere betekenis gekregen en worden daarom ook bij GMP-inspecties sterker in de focus geplaatst.

De toenemende betekenis van luchtstroming blijkt ook uit het feit dat in de oude versie van Annex 1 het onderwerp luchtstroming in drie korte secties werd behandeld, terwijl de nieuwe Annex 1 zich in acht secties deels zeer uitvoerig met het onderwerp bezighoudt. Hieronder wordt ingegaan op de acht nieuw geformuleerde secties.

Sectie 4.4 van de nieuwe Annex 1: Eisen aan het klasse A gebied

In de gebieden waar klasse A cleanroom vereist is, gelden de hoogste reinheidsnormen voor de steriele productie van geneesmiddelen. Daar moet een gerichte luchtstroom (First Air Protection, zie afbeelding 1)² rondom het te beschermen gebied aanwezig zijn. Men spreekt ook van TAV-stroming³. Deze stromingsvorm moet over het gehele A-gebied worden aangetoond. Dit gebeurt in het kader van de kwalificatie. Hierbij moeten zowel de 'at rest'-omstandigheden als de 'in operation'-omstandigheden worden gecontroleerd. In de oude versie van Annex 1 uit 2008 werd nog gesproken over validatie van de laminaire stroming. Gelukkig is deze term gewijzigd, omdat laminaire stroming (zonder turbulenties) in de praktijk niet voorkomt en zeker niet kan worden gevalideerd.

Citaat uit Annex 1, sectie 4.4:

Klasse A: De kritische zone voor werkzaamheden met een hoog risico (bijvoorbeeld aseptische proceslijn, vulruimte, stopfleshouders, open primaire verpakkingen of voor het vervaardigen van aseptische verbindingen onder bescherming van de toevoerlucht direct na het filter (First Air)). Normaal gesproken wordt dergelijke condities verzekerd door een gerichte luchtstroom, bijvoorbeeld via werkstations met gerichte luchtstroom binnen RABS of isolatoren. Het handhaven van een gerichte luchtstroom moet worden aangetoond en gekwalificeerd voor het gehele klasse A-gebied. Directe ingrepen door het bedienend personeel in het gebied van klasse A (bijvoorbeeld zonder bescherming door barrières en handschoenverbindingen) dienen
door de inrichting van de ruimten, de apparatuur, het proces en de procedures te worden geminimaliseerd.

Sectie 4.15 van de nieuwe Annex 1: Algemene eisen aan cleanrooms en schone zones

– Sectie 4.15 beschrijft algemeen de stromingsvisualisatie. Nieuw is onder andere dat deze in principe ook voor cleanrooms (zie voorbeeld in afbeelding 2) moet worden toegepast en niet alleen voor TAV-gebieden. De omvang van de visualisatie hangt af van het contaminatierisico. Er worden voorbeelden genoemd van contaminatiebronnen:
– Vloer (waar zich deeltjes kunnen afzetten)
– Bedienend personeel (bijvoorbeeld cleanroomkleding van het personeel)
– Apparatuur (bijvoorbeeld bewegende delen die slijtage veroorzaken)

Daarnaast worden in sectie 4.15 de volgende punten besproken:

– Wat moet worden gevisualiseerd?
– Welke eisen moeten worden nageleefd?
– Hoe moet de visualisatie worden uitgevoerd en gedocumenteerd?
– Hoe moet worden gehandeld bij afwijkingen?

Citaat uit Annex 1, sectie 4.15:

De luchtstroom binnen cleanrooms en zones moet worden gevisualiseerd om aan te tonen dat lucht niet uit gebieden met lagere reinheidsklassen in gebieden met hogere reinheidsklassen stroomt en dat lucht niet wordt geleid over minder schone gebieden (bijvoorbeeld over de vloer) of over bedienend personeel of apparatuur die verontreinigingen in gebieden met hogere reinheidsklassen kunnen brengen.

Indien een unidirectionele luchtstroom vereist is, moeten visualisatieonderzoeken worden uitgevoerd om de naleving van de voorschriften aan te tonen (zie secties 4.4 en 4.19). Wanneer gevulde, afgesloten producten via een kleine opening worden overgebracht naar een aangrenzende cleanroom met een lagere reinheidsklasse, moeten visualisatieonderzoeken aantonen dat er geen lucht uit cleanrooms met een lagere reinheidsklasse de zone van klasse B binnendringt. Als blijkt dat de luchtbeweging een contaminatierisico vormt voor de cleanroom of de kritische zone, moeten corrigerende maatregelen worden getroffen, zoals verbeteringen in de inrichting. Onderzoeken van de luchtstroom moeten zowel in rust- als in bedrijfstoestand worden uitgevoerd (bijvoorbeeld door simulatie van ingrepen door bedienend personeel). Video-opnamen van de luchtstroom moeten worden bewaard. De resultaten van de visualisatieonderzoeken moeten worden gedocumenteerd en meegenomen bij de bepaling van het omgevingsmonitoringsprogramma van de installatie.

Sectie 4.19 van de nieuwe Annex 1: Eisen aan isolatoren en RABS

De nieuwe Annex 1 ondersteunt het gebruik van isolatoren en RABS,5 om een optimale bescherming tegen contaminatie door het personeel te bereiken. Voor beide systemen worden in sectie 4.19 aanvullende eisen beschreven ten opzichte van sectie 4.15. Bij isolatoren wordt bovendien onderscheid gemaakt tussen open en gesloten isolatoren en onderdrukisolatoren. Bij open isolatoren (bijvoorbeeld isolator met Mousehole) en RABS gelden de hoogste eisen aan de stroming. Het kritische gebied moet worden beschermd door First Air en TAV-stroming (voor open isolatoren en RABS).

Citaat uit Annex 1, sectie 4.19:

a. De constructie van open isolatoren moet condities van klasse A bieden met First Air bescherming in de kritische zone en een unidirectionele luchtstroom die tijdens de verwerking over de geëxposeerde producten stroomt en ervan wegvoert.
b. De inrichting van gesloten isolatoren moet condities van klasse A bieden met passende bescherming voor geëxposeerde producten tijdens de verwerking. De luchtstroom hoeft in gesloten isolatoren, waarin eenvoudige werkgangen worden doorlopen, niet per se volledig unidirectioneel te zijn. Een turbulente luchtstroom mag het risico op verontreiniging van het geëxposeerde product niet verhogen. Als verwerkingslijnen in gesloten isolatoren worden geïntegreerd, moeten condities van klasse A worden gewaarborgd met First Air bescherming in de kritische zone en een unidirectionele luchtstroom die tijdens de verwerking over de geëxposeerde producten stroomt.

De inrichting van RABS moet condities van klasse A bieden met unidirectionele luchtstroom en First Air bescherming in de kritische zone. Er moet een gerichte luchtstroom worden gehandhaafd van de kritische zone naar de ondersteunende achtergrondomgeving.

Sectie 4.20 van de nieuwe Annex 1 over isolatoren en RABS:

In sectie 4.20 wordt ook de invloed van handschoffe ingrepen op de stroming in het kritische gebied besproken (zie ook afbeelding 4). Dit moet al worden meegenomen bij het opstellen van de CCS6.

Opmerkingen:
– Kritische handschoffe ingrepen kunnen al in het ontwerp worden getest en geoptimaliseerd met een CFD-simulatie
– Handschoffe ingrepen moeten ook bij RABS op dezelfde wijze worden beschouwd (in Annex 1 wordt hier geen concrete beschrijving van gegeven)

Naast handschoffe ingrepen moeten de stromingsverhoudingen bij de overstromingsopeningen worden gevisualiseerd (zie afbeelding 5).

Citaat uit Annex 1, sectie 4.20 over isolatoren:

a. Bij het uitvoeren van de risicoanalyse voor de CCS van een isolator moeten onder andere de volgende punten worden meegenomen: ... de effecten van handschoffe manipulaties die de luchtstroom boven kritische procespunten kunnen beïnvloeden ...
b. Bij de aansluitingen van open isolatoren moeten onderzoeken van de luchtstroompatronen worden uitgevoerd om aan te tonen dat er geen lucht kan binnendringen.

Bij toepassing van RABS-technologie moet ook de invloed van deuropeningen op de stromingsverhoudingen in de kritische zone worden geanalyseerd. Daartoe wordt mist uitgezonden op de kleding van de operator (zie afbeelding 6) en in de kritische zone. De mist mag niet van de persoon in de richting van de kritische zone stromen. De kritische zone moet verder worden beschermd door First Air. Als meerdere deuren gelijktijdig worden geopend, moet ook deze situatie worden gevisualiseerd en beoordeeld.

Citaat uit Annex 1, sectie 4.20 over RABS:

De achtergrondomgeving voor RABS, die wordt gebruikt voor aseptische verwerking, moet minimaal voldoen aan klasse B en er moeten onderzoeken worden uitgevoerd naar de luchtstroompatronen om aan te tonen dat er tijdens ingrepen en door deuropeningen (indien aanwezig) geen lucht binnendringt.

Sectie 4.30 van de nieuwe Annex 1 over luchtsnelheid en stroming

De luchtsnelheid is een uiterst belangrijke factor voor de stromingsverhoudingen in een TAV-gebied. Daarom moet, naast de visualisatie van de stroming, altijd een meting van de luchtsnelheden worden uitgevoerd. De gemeten luchtsnelheden moeten binnen het vastgestelde snelheidsbereik liggen. In principe mag worden afgeweken van het in de 2008-uitgave van Annex 1 vastgestelde snelheidsbereik van 0,36 ... 0,54 m/s, mits dit wetenschappelijk wordt onderbouwd in de CCS. Dit opent de mogelijkheid voor energiebesparend gebruik van de TAV-gebieden. Daarbij wordt door STZ EURO aanbevolen om de verlaging van de luchtsnelheid al in het ontwerp te verifiëren met CFD-simulatie. Voor cleanroom-operators die ook door de FDA worden geïnspecteerd, is het raadzaam vooraf te verduidelijken of deze aanpak daar ook wordt geaccepteerd.

Citaat uit Annex 1, sectie 4.30:

De snelheid van de door unidirectionele luchtstroomsystemen toegevoerde lucht moet in het kwalificatieverslag duidelijk worden onderbouwd, inclusief de locatie voor de meting van de luchtsnelheid. De luchtsnelheid moet zodanig worden ontworpen, gemeten en gehandhaafd dat een passende unidirectionele luchtbeweging de bescherming van het product en open componenten op de werkplek waarborgt (bijvoorbeeld waar risicovolle werkzaamheden plaatsvinden en waar het product en/of de componenten geëxposeerd zijn). Unidirectionele luchtstroomsystemen moeten een homogene luchtsnelheid bieden in een bereik van 0,36–0,54 m/s (richtwaarde) op de werkplek, tenzij in de CCS anders wetenschappelijk wordt onderbouwd. Visualisatieonderzoeken van de luchtstroom moeten correleren met de metingen van de luchtsnelheid.

Sectie 7.18 van de nieuwe Annex 1 over personeel:

De verstorende invloeden van het personeel op de stroming worden in de nieuwe Annex 1 bijzonder uitgebreid behandeld.

Secties 4.20, 7.18 en 8.16 wijden zich uitgebreid aan dit onderwerp. Bij het uitvoeren van de stromingsvisualisatie wordt aanbevolen om onvolledig uitgevoerde personeelsinterventies in de videodocumentatie als opleidingsmateriaal te markeren. Vervolgens wordt de personeelsinterventie correct herhaald en gedocumenteerd.

De planning van kritische personeelsinterventies kan ook al in de ontwerpfase van de luchttechnische installatie worden ondersteund door CFD-simulatie.

Citaat uit Annex 1, sectie 7.18:

Werkzaamheden in schone zones die niet relevant zijn voor het productieproces, moeten worden beperkt tot een minimum, vooral tijdens aseptische werkzaamheden. Het personeel moet zich langzaam, gecontroleerd en methodisch bewegen om overmatige afgifte van deeltjes en organismen door overdreven activiteit te voorkomen. Bedienend personeel dat aseptische werkzaamheden uitvoert, moet zich te allen tijde houden aan de regels van aseptische techniek om veranderingen in de luchtstromen te voorkomen die minder schone lucht in de kritische zone kunnen brengen. Beweging in de buurt van de kritische zone moet worden beperkt en hinder voor de unidirectionele luchtstroom (First Air) worden vermeden. Een beoordeling van visualisatieonderzoeken van de luchtstromen moet worden overwogen als onderdeel van het opleidingsprogramma.

Sectie 8.16 van de nieuwe Annex 1 (planning van personeelsinterventies)

Bij de planning van interventies moeten alle effecten op luchtstromen, kritische oppervlakken en producten worden meegenomen.

Citaat uit Annex 1, sectie 8.16:

Er moet een goedgekeurde lijst van toegestane en gekwalificeerde interventies bestaan, zowel noodzakelijke als corrigerende, die tijdens de productie kunnen voorkomen (zie paragraaf 9.34). De interventies moeten zorgvuldig worden gepland om te waarborgen dat het risico op contaminatie van de omgeving, het proces en het product effectief wordt geminimaliseerd.

Sectie 9.4 van de nieuwe Annex 1 over het bepalen van bemonsteringspunten

Een afsluitende opmerking over visualisatie van stromingen vindt men nog in sectie 9.4 van de nieuwe Annex 1. Bij het bepalen van bemonsteringspunten voor omgevingsmonitoring moeten de resultaten van de stromingsvisualisatie worden meegenomen. Verdere korte opmerkingen over luchtstroming en visualisatie worden gegeven bij speciale onderwerpen zoals hete-luchtsterilisatie, vriesdrogen en Blow-Fill-Seal-verpakkingsprocessen.

Citaat uit Annex 1, sectie 9.4:

Er moet een programma voor omgevingsmonitoring worden opgesteld en gedocumenteerd ... Risicobeoordelingen moeten worden uitgevoerd om dit uitgebreide programma voor omgevingsmonitoring op te stellen ... De risicobeoordeling moet de bepaling van kritische toezichtpunten omvatten ... Ook andere informatie zoals studies over de visualisatie van de luchtstroom moet worden meegenomen.

Samenvatting

– De stromingsverhoudingen in schone zones en cleanrooms en de visualisatie ervan hebben een aanzienlijke betekenis in de nieuwe Annex 1 van 2022.
– De acht nieuw geformuleerde secties in de nieuwe Annex 1 worden in dit whitepaper nader belicht. In de uitgave van 2008 werden stroming en visualisatie slechts in drie secties beschreven.
– De richtlijn VDI 2083 blad 3 (augustus 2022) beschrijft het onderwerp stromingsvisualisatie uitgebreid. Er is een grote overeenstemming met de nieuwe eisen van Annex 1. De in de VDI-richtlijn beschreven aanwijzingen en acceptatiecriteria kunnen worden gebruikt voor het uitvoeren en beoordelen van stromingsvisualisatie.
– Schone zones en cleanrooms kunnen al tijdens het ontwerp worden geoptimaliseerd met CFD-simulatie zodat aan de eisen van de nieuwe Annex 1 wordt voldaan. CFD-simulatie kan bijvoorbeeld nuttig zijn voor de volgende vragen:
– Invloed van deuropeningen op de stroming in de kritische zone en overstromingen
– Invloed van handschoffe ingrepen in de kritische zone
– Plaatsbepaling van bemonsteringssondes
– Bepaling van meetpunten voor de luchtsnelheid en meer.

Auteur

Dipl.-Ing.(FH) Michael Kuhn leidt samen met Benjamin Pfändler het Steinbeis-Transferzentrum Energie-, Umwelt- en Reinraumtechnik (STZ EURO) in Offenburg.

Hij heeft als voorzitter meegewerkt aan de richtlijnen VDI 2083 blad 19 (Reinraumdichtheid) en VDI 2083 blad 4.2 (Energie-efficiëntie). Recent heeft hij de nieuwe VDI 2083 blad 3 op de weg geholpen. Tot 2019 was hij docent voor cleanroomtechniek en ventilatietechniek aan de hogescholen Offenburg en Nordwestschweiz. Daarnaast is hij als openbaar benoemde en beëdigde deskundige actief voor lucht- en klimaattechniek, in het bijzonder voor cleanroomtechniek.

Opmerking:
De genoemde tekstfragmenten uit de nieuwe Annex 1 zijn ontleend aan de actuele GMP-adviseur (GMP-Verlag Peither AG).

Bronnen:

1De regels voor geneesmiddelen in de Europese Unie, Volume 4 EU-richtlijnen voor Good Manufacturing Practice voor geneesmiddelen voor mens en dier, Annex 1, Fabricage van steriele geneesmiddelen GMP = Good Manufacturing Practice
2First Air verwijst naar gefilterde lucht waarvan de stroom niet is onderbroken voordat deze in contact komt met het geëxposeerde product en de productgerelateerde oppervlakken, waardoor de lucht voor het bereiken van de kritische zone mogelijk wordt besmet.
3TAV = turbulentiearme verdringingsstroom
4 VDI 2083 blad 3:2022-08, Reinraumtechniek - Meettechniek
5 RABS = Restricted Access Barrier System
6 CCS = Contamination Control Strategy
7 Andere voorbeelden zijn te vinden in het whitepaper 'Stromingssimulatie' van het STZ EURO op www.stz-euro.de/aktuelles/veroeffentlichungen/