Il nuovo Allegato 1 e i requisiti per il flusso d'aria e la loro visualizzazione

Figura 1: Trasformazione di una sonda di riempimento attraverso aria primaria in un isolatore. L'immagine a sinistra mostra la verifica nel contesto di una simulazione CFD (Design) e l'immagine a destra la verifica durante la visualizzazione del flusso nell'impianto reale nell'ambito della qualificazione.

Figura 1: Trasformazione di una sonda di riempimento attraverso aria primaria in un isolatore. L'immagine a sinistra mostra la dimostrazione nel contesto di una simulazione CFD (Design) e l'immagine a destra la dimostrazione durante la visualizzazione del flusso sull'impianto reale nell'ambito della qualificazione.

Figura 2: Esempio di visualizzazione del flusso in una camera bianca ventilata turbulentemente di classe B. La verifica e la valutazione sono state effettuate sulla base della VDI 2083 foglio 34.

Figura 3: Visualizzazione del flusso TAV in un isolatore chiuso con una sonda a filo di corrente.

Figura 4: Intervento con guanti su un RTP (Rapid Transfer Port) di un isolatore con visualizzazione del flusso e generazione di nebbia sopra il guanto. Inoltre, nel prosieguo, viene generata nebbia sotto il guanto.

Figura 5: Visualizzazione della sovratensione alla Mousehole di un isolatore aperto. Inoltre, nel proseguimento della visualizzazione del flusso, si abbandona la nebbia sul lato opposto della Mousehole e si verifica se la nebbia penetra nell'isolatore.

Figura 6: Visualizzazione di un intervento personale con porta aperta su un RABS. Nebbia sulla vestimenta dell'operatore.

Michael Kuhn

Ad agosto 2022 è stato pubblicato il nuovo e completamente rivisto Allegato 1 alla linea guida GMP dell'UE con molte nuove richieste riguardanti i flussi d'aria e la visualizzazione dei flussi. Questi verranno discussi singolarmente nel presente Whitepaper.

L'allegato 1 alla linea guida GMP1 (di seguito denominato il nuovo Allegato 1) è stato pubblicato di recente ad agosto 2022. La versione precedente del 2008 è stata rivista in modo completo su tutti i temi trattati. Ne sono derivati nuovi requisiti per gli operatori di ambienti sterili. La visualizzazione dei flussi e il flusso d'aria hanno acquisito un'importanza molto maggiore grazie alla revisione e sono quindi anche più focalizzati durante le ispezioni GMP.

Il crescente riconoscimento dell'importanza del flusso d'aria si evidenzia anche dal fatto che nella vecchia versione dell'Allegato 1 si trattava brevemente l'argomento del flusso d'aria in tre sezioni, mentre il nuovo Allegato 1 si dedica al tema in otto sezioni, alcune delle quali molto dettagliate. Di seguito vengono analizzate singolarmente le otto sezioni riformulate.

Sezione 4.4 del nuovo Allegato 1: Requisiti per l'area di Classe A

Nelle aree in cui si deve rispettare la Classe A, si applicano i più elevati requisiti di purezza nella produzione sterile di medicinali. Lì dovrebbe essere presente un flusso d'aria direzionale (protezione dell'aria primaria, vedi figura 1)2 che circonda l'area da proteggere. Si parla anche di TAV-flusso3. Questa modalità di flusso deve essere dimostrata in tutta l'area A. Ciò avviene nell'ambito della qualificazione. Si devono verificare sia le condizioni "a riposo" che le condizioni "in operazione". Nella versione precedente dell'Allegato 1 del 2008 si parlava ancora di validazione del flusso laminare. Fortunatamente questa terminologia è stata modificata, poiché un flusso laminare (senza turbolenze) in pratica non si verifica e non può essere validato.

Citazione dall'Allegato 1, Sezione 4.4:

Classe A: La zona critica per operazioni ad alto rischio (ad esempio linea di processo asettico, area di imbottigliamento, contenitori di tappatura, imballaggi primari aperti o per la produzione di connessioni asettiche sotto la protezione dell'aria primaria direttamente dopo il filtro (aria primaria)). Normalmente tali condizioni sono garantite da un flusso d'aria diretto, come ad esempio attraverso postazioni di lavoro con flusso d'aria diretto all’interno di RABS o isolatori. Il mantenimento di un flusso d'aria diretto dovrebbe essere dimostrato e qualificato per l'intera area di Classe A. Gli interventi diretti del personale nella zona di Classe A (ad esempio senza protezione tramite barriere e collegamenti a guanti) dovrebbero
essere minimizzati attraverso la progettazione degli ambienti, delle attrezzature, del processo e delle procedure.

Sezione 4.15 del nuovo Allegato 1: Requisiti generali per ambienti sterili e zone pure

- La sezione 4.15 descrive in generale la visualizzazione del flusso. È nuovo, tra l’altro, che questa debba essere applicata anche agli ambienti sterili (vedi esempio in figura 2) e non solo alle aree TAV. La portata della visualizzazione dipende dal rischio di contaminazione. Sono citate fonti di contaminazione come esempio:
- Pavimento (su cui possono depositarsi particelle)
- Personale (ad esempio abbigliamento sterile del personale)
- Attrezzature (ad esempio parti mobili che generano abrasione)

Vengono inoltre trattati i seguenti punti nella sezione 4.15:

- Cosa deve essere visualizzato?
- Quali requisiti devono essere rispettati?
- Come deve essere eseguita e documentata la visualizzazione?
- Come procedere in caso di deviazioni?

Citazione dall'Allegato 1, Sezione 4.15:

La direzione dell'aria all’interno di ambienti sterili e zone dovrebbe
essere visualizzata per dimostrare che l'aria non fluisce da zone di classe di purezza inferiore verso zone di classe superiore e che l'aria non viene condotta sopra zone meno pure (ad esempio sul pavimento) o sopra personale o attrezzature che potrebbero introdurre contaminazioni nelle zone di classe superiore.

Se è necessario un flusso d'aria unidirezionale, devono essere condotte studi di visualizzazione per dimostrare la conformità (vedi sezioni 4.4 e 4.19). Quando prodotti confezionati e sigillati vengono trasferiti attraverso un piccolo passaggio in un ambiente sterile di classe inferiore, gli studi di visualizzazione del flusso d'aria devono mostrare che nessuna aria di ambienti di classe inferiore penetra nella zona di classe B. Se si verifica che il movimento dell'aria rappresenta un rischio di contaminazione per l'ambiente sterile o la zona critica, devono essere adottate misure correttive, come miglioramenti della progettazione. Le verifiche del flusso dell'aria devono essere eseguite sia a riposo che in condizioni operative (ad esempio simulando interventi del personale). Le registrazioni video del flusso dell'aria devono essere conservate. I risultati degli studi di visualizzazione del flusso devono essere documentati e considerati nella definizione del monitoraggio ambientale dell'impianto.

Sezione 4.19 del nuovo Allegato 1: Requisiti per isolatori e RABS

Il nuovo Allegato 1 sostiene l'uso di isolatori e RABS5 per ottenere la migliore protezione possibile contro la contaminazione da parte dell'operatore. Per entrambi i sistemi, nella sezione 4.19 vengono descritti requisiti aggiuntivi rispetto alla sezione 4.15. Per gli isolatori, si distingue inoltre tra isolatori aperti e chiusi, nonché tra isolatori a depressione. Per gli isolatori aperti (ad esempio isolatore con Mousehole) e RABS valgono i requisiti più elevati per il flusso. La zona critica deve essere protetta tramite aria primaria e flusso TAV (per isolatori aperti e RABS).

Citazione dall'Allegato 1, Sezione 4.19:

a. La progettazione di isolatori aperti dovrebbe garantire condizioni di Classe A con protezione dell'aria primaria nella zona critica e un flusso d'aria unidirezionale che fluisce e si allontana dai prodotti esposti durante la lavorazione.
b. La progettazione di isolatori chiusi dovrebbe garantire condizioni di Classe A con protezione adeguata per i prodotti esposti durante la lavorazione. Il flusso d'aria in isolatori chiusi, in cui vengono eseguite semplici operazioni di lavoro, non deve necessariamente essere completamente unidirezionale. Tuttavia, un flusso turbolento non dovrebbe aumentare il rischio di contaminazione del prodotto esposto. Se le linee di produzione sono integrate in isolatori chiusi, devono essere garantite condizioni di Classe A con protezione tramite aria primaria nella zona critica e un flusso d'aria unidirezionale che fluisce sopra i prodotti esposti durante la lavorazione.

La progettazione di RABS dovrebbe garantire condizioni di Classe A con flusso d'aria unidirezionale e protezione tramite aria primaria nella zona critica. Deve essere mantenuto un flusso d'aria diretto dalla zona critica all'ambiente di supporto di sfondo.

Sezione 4.20 del nuovo Allegato 1: Isolatori e RABS

Per gli isolatori, nella sezione 4.20 si affronta anche l'influenza delle manipolazioni dei guanti sul flusso nel settore critico (vedi anche figura 4). Questo dovrebbe essere considerato già nella fase di creazione della CCS6.

Note:
- Le manipolazioni critiche dei guanti possono essere già verificate e ottimizzate tramite simulazioni CFD in fase di progettazione
- Le manipolazioni dei guanti devono essere considerate anche per i RABS (nel Allegato 1 non ci sono descrizioni specifiche)

Oltre alle manipolazioni dei guanti, le condizioni di flusso alle aperture di sovrappressione devono essere visualizzate (vedi figura 5).

Citazione dall'Allegato 1, Sezione 4.20 sugli isolatori:

a. Durante la valutazione del rischio per la CCS di un isolatore, devono essere considerati tra gli altri i seguenti punti: ... gli effetti delle manipolazioni dei guanti che potrebbero compromettere il flusso d'aria sopra i punti critici del processo ...
b. Alle connessioni degli isolatori aperti devono essere condotte verifiche dei modelli di flusso dell'aria per dimostrare che non può entrare aria dall'esterno.

Citazione dall'Allegato 1, Sezione 4.20 sui RABS:

L'ambiente di sfondo utilizzato per RABS, destinato alla lavorazione asettica, dovrebbe almeno corrispondere alla Classe di Purezza B, e devono essere condotte verifiche sui modelli di flusso dell'aria per dimostrare che durante le manipolazioni e le aperture delle porte (se presenti) non entra aria.

Sezione 4.30 del nuovo Allegato 1: Velocità dell'aria e flusso

La velocità dell'aria è una variabile di estrema importanza per le condizioni di flusso in un'area TAV. Pertanto, insieme alla visualizzazione del flusso, deve sempre essere effettuata una misurazione delle velocità dell'aria. Le velocità misurate devono rimanere nell'intervallo di velocità stabilito. In linea di principio, si può discostare dall'intervallo di velocità definito nella versione del 2008 dell'Allegato 1 (0,36 ... 0,54 m/s) solo se questa variazione è giustificata scientificamente nel CCS. Ciò apre la possibilità di un funzionamento energeticamente efficiente delle aree TAV. In questo contesto, si raccomanda a STZ EURO di verificare già in fase di progettazione la riduzione della velocità dell'aria tramite simulazioni CFD. Per gli operatori di ambienti sterili anche soggetti a ispezione FDA, è consigliabile chiarire preventivamente se questa procedura è accettata anche da loro.

Citazione dall'Allegato 1, Sezione 4.30:

La velocità dell'aria fornita dai sistemi di flusso d'aria unidirezionale dovrebbe essere chiaramente motivata nel rapporto di qualificazione, inclusa la posizione per la misurazione della velocità dell'aria. La velocità dell'aria dovrebbe essere progettata, misurata e mantenuta in modo che un movimento d'aria unidirezionale adeguato garantisca la protezione del prodotto e delle componenti esposte sul posto di lavoro (ad esempio, dove si svolgono operazioni ad alto rischio e dove il prodotto e/o le componenti sono esposti). I sistemi di flusso d'aria unidirezionale dovrebbero garantire una velocità omogenea di circa 0,36–0,54 m/s (valore indicativo) sul posto di lavoro, salvo diversa giustificazione scientifica nel CCS. Gli studi di visualizzazione del flusso d'aria dovrebbero essere correlati alle misurazioni della velocità dell'aria.

Sezione 7.18 del nuovo Allegato 1: Personale

Le influenze disturbanti del personale sul flusso sono trattate in modo particolarmente approfondito nel nuovo Allegato 1.

Le sezioni 4.20, 7.18 e 8.16 dedicano ampio spazio a questa tematica. Durante la realizzazione della visualizzazione del flusso, si consiglia di evidenziare come materiale formativo eventuali manipolazioni del personale insufficientemente documentate nel video. Successivamente, la manipolazione del personale viene ripetuta correttamente e documentata.

La pianificazione di interventi critici sul personale può essere supportata già in fase di progettazione dell'impianto di trattamento dell'aria tramite simulazioni CFD.

Citazione dall'Allegato 1, Sezione 7.18:

Le attività in zone sterili non rilevanti per i processi di produzione dovrebbero essere ridotte al minimo, soprattutto durante operazioni asettiche. Il personale dovrebbe muoversi lentamente, in modo controllato e metodico, per evitare un'eccessiva dispersione di particelle e organismi attraverso attività eccessive. Il personale che svolge operazioni asettiche dovrebbe sempre rispettare le regole della tecnica asettica, per evitare modifiche ai flussi d'aria che potrebbero introdurre aria di qualità inferiore nella zona critica. I movimenti vicino alla zona critica dovrebbero essere limitati e si dovrebbe evitare di ostacolare il flusso d'aria unidirezionale (aria primaria). La valutazione di studi di visualizzazione del flusso dell'aria dovrebbe essere considerata come parte del programma di formazione.

Sezione 8.16 del nuovo Allegato 1 (Pianificazione degli interventi del personale)

Durante la pianificazione degli interventi, devono essere considerate tutte le influenze sui flussi d'aria, sulle superfici critiche e sui prodotti.

Citazione dall'Allegato 1, Sezione 8.16:

Deve essere disponibile un elenco approvato di interventi consentiti e qualificati, sia necessari che correttivi, che possono verificarsi durante la produzione (vedi paragrafo 9.34). Gli interventi devono essere pianificati con cura per garantire che il rischio di contaminazione dell'ambiente, del processo e del prodotto sia efficacemente minimizzato.

Sezione 9.4 del nuovo Allegato 1: Definizione dei punti di campionamento

Un'ultima nota sulla visualizzazione del flusso si trova ancora nella Sezione 9.4 del nuovo Allegato 1. Nella definizione dei punti di campionamento per il monitoraggio ambientale, devono essere considerati i risultati della visualizzazione del flusso. Altre brevi indicazioni sul flusso d'aria e sulla visualizzazione si trovano in argomenti specifici come sterilizzazione con aria calda, essiccazione a congelamento e processi di riempimento Blow-Fill-Seal.

Citazione dall'Allegato 1, Sezione 9.4:

V deve essere sviluppato e documentato un programma di monitoraggio ambientale ... Le valutazioni del rischio devono includere la definizione delle zone critiche di sorveglianza ... Altre informazioni come studi di visualizzazione del flusso d'aria dovrebbero essere considerate.

Sintesi

- Le condizioni di flusso e la visualizzazione nei zone pure e nelle camere bianche assumono un ruolo rilevante nel nuovo Allegato 1 del 2022.
- Gli otto sezioni riformulate nel nuovo Allegato 1 sono state analizzate in questo Whitepaper. Nella versione del 2008, il flusso e la visualizzazione erano trattati solo in tre sezioni.
- La norma VDI 2083 foglio 3 (agosto 2022) descrive in modo completo il tema della visualizzazione del flusso. C’è una vasta corrispondenza con i nuovi requisiti dell’Allegato 1. I suggerimenti e i criteri di accettazione descritti nella direttiva VDI possono essere utilizzati per l'esecuzione e la valutazione della visualizzazione del flusso.
- Le zone pure e le camere bianche possono essere ottimizzate già in fase di progettazione tramite simulazioni CFD, in modo da soddisfare i requisiti del nuovo Allegato 1. La simulazione CFD può essere utile, ad esempio, per le seguenti questioni:
- Influenza delle aperture delle porte sul flusso nel settore critico e sulle sovrapposizioni
- Influenza delle manipolazioni dei guanti nel settore critico
- Posizionamento delle sonde di campionamento
- Definizione dei punti di misurazione della velocità dell'aria e altro ancora.

Autore

Dipl.-Ing.(FH) Michael Kuhn dirige, insieme a Benjamin Pfändler, il Centro di Trasferimento Steinbeis per Energia, Ambiente e Tecnologia delle Camere Bianche (STZ EURO) a Offenburg.

Ha contribuito come presidente alla redazione delle linee guida VDI 2083 foglio 19 (Tenuta delle camere bianche) e VDI 2083 foglio 4.2 (Efficienza energetica). Recentemente ha portato avanti la nuova VDI 2083 foglio 3. Fino al 2019 è stato docente incaricato di tecnologia delle camere bianche e ventilazione presso le università di Offenburg e Nordovest della Svizzera. È inoltre consulente pubblico e perito ufficiale in materia di aria e tecnologia climatica, con particolare attenzione alle camere bianche.

Nota:
I brani di testo riportati dal nuovo Allegato 1 sono stati tratti dall’attuale GMP-Berater (GMP-Verlag Peither AG).

Fonti:

1Le Regole che regolano i medicinali nell'Unione Europea Volume 4 Linee guida UE per le Buone Pratiche di Fabbricazione di medicinali per uso umano e veterinario, Allegato 1, Produzione di medicinali sterili GMP = Buone Pratiche di Fabbricazione
2 La prima aria si riferisce ad aria filtrata, il cui flusso non è stato interrotto prima del contatto con il prodotto esposto e le superfici a contatto con il prodotto, evitando così contaminazioni prima che l'aria raggiunga la zona critica.
3 TAV = Flusso di dislocamento a turbolenza ridotta
4 VDI 2083 foglio 3:2022-08, Tecnologia delle camere bianche - Strumentazione di misura
5 RABS = Sistema di barriera ad accesso ristretto
6 CCS = Strategia di controllo della contaminazione
7 Altri esempi sono disponibili nel Whitepaper "Simulazione del flusso" del STZ EURO su www.stz-euro.de/aktuelles/veroeffentlichungen/