El nuevo Anexo 1 y los requisitos para los flujos de aire y su visualización

Figura 1: Alteración de una aguja de llenado por aire primario en un aislador. La imagen de la izquierda muestra la detección en el marco de una simulación CFD (diseño) y la imagen de la derecha la detección en la visualización del flujo en la planta real durante la calificación.

Figura 1: Alteración de una aguja de llenado por aire primario en un aislador. La imagen de la izquierda muestra la detección en el marco de una simulación CFD (diseño) y la imagen de la derecha la detección en la visualización del flujo en la instalación real durante la calificación.

Figura 2: Ejemplo de una visualización de flujo en una sala limpia ventilada de forma turbulenta de clase B. La inspección y evaluación se realizó aquí en base a la VDI 2083 hoja 34.

Figura 3: Visualización del flujo TAV en un aislador cerrado con una lanza de hilo de corriente.

Figura 4: Intervención con guantes en un RTP (Puerto de Transferencia Rápida) de un aislador con visualización del flujo y generación de niebla por encima del guante. Además, en el transcurso se genera niebla por debajo del guante.

Figura 5: Visualización de la sobrecarga en el Mousehole de un aislador abierto. Además, en el transcurso de la visualización del flujo, se debe abandonar la niebla en el lado abstracto del Mousehole y verificar si la niebla penetra en el aislador.

Figura 6: Visualización de una intervención personal con puerta abierta en un RABS. Tarea de niebla en la ropa del operador.

Michael Kuhn

En agosto de 2022 se publicó la nueva y completamente revisada Anexo 1 de las directrices GMP de la UE, con muchos nuevos requisitos sobre flujos de aire y visualización de flujos. Estos se abordan individualmente en este documento técnico.

El Anexo 1 de las directrices GMP1 (en adelante, denominado como nuevo Anexo 1) fue publicado en agosto de 2022. La versión anterior de 2008 fue revisada exhaustivamente en todos los ámbitos temáticos. Como resultado, surgen nuevos requisitos para los operadores de salas limpias. La visualización de flujos y el flujo de aire han adquirido, tras la revisión, una importancia mucho mayor y, por tanto, también serán un foco de atención más intenso en las inspecciones GMP.

El creciente reconocimiento de la importancia del flujo de aire también se refleja en que, en la versión anterior del Anexo 1, el tema del flujo de aire solo se trataba brevemente en tres secciones, mientras que el nuevo Anexo 1 dedica en ocho secciones un tratamiento a veces muy detallado del tema. A continuación, se abordarán individualmente las ocho secciones reformuladas.

Sección 4.4 del nuevo Anexo 1: Requisitos para la zona de Clase A

En las áreas donde se debe cumplir la clase de sala limpia A, se aplican los requisitos de pureza más estrictos en la producción estéril de medicamentos. Allí debe prevalecer un flujo de aire dirigido (protección de aire primario, ver Figura 1)² en torno a la zona que se desea proteger. También se habla aquí de flujo TAV³. Esta forma de flujo debe ser demostrada en toda la zona A. Esto se realiza en el marco de la calificación. Se deben verificar tanto las condiciones "at rest" como las condiciones "en operación". En la versión anterior del Anexo 1 de 2008, aún se hablaba de la validación del flujo laminar. Afortunadamente, este término ha sido cambiado, ya que un flujo laminar (sin turbulencias) en la práctica no existe y, además, no puede ser validado.

Cita del Anexo 1, sección 4.4:

Clase A: La zona crítica para tareas de trabajo con alto riesgo (por ejemplo, línea de proceso aséptico, área de llenado, envases de tapones, envases primarios abiertos o para la fabricación de conexiones asépticas bajo protección del aire de suministro directamente después del filtro (aire primario)). Normalmente, estas condiciones se garantizan mediante un flujo de aire dirigido, como por ejemplo, a través de estaciones de trabajo con flujo de aire dirigido dentro de RABS o aisladores. La mantención de un flujo de aire dirigido debe ser demostrada y calificada en toda la zona de Clase A. Las intervenciones directas del personal en la zona de Clase A (por ejemplo, sin protección mediante barreras y conexiones de guantes) deberían
ser minimizadas mediante el diseño del espacio, el equipo, el proceso y los procedimientos.

Sección 4.15 del nuevo Anexo 1: Requisitos generales para salas limpias y áreas limpias

- En la sección 4.15 se describe en general la visualización del flujo. Entre las novedades, se indica que esta debe aplicarse fundamentalmente también a salas limpias (ver ejemplo en la Figura 2) y no solo a áreas TAV. La extensión de la visualización depende del riesgo de contaminación. Se mencionan ejemplos de fuentes de contaminación:
- Suelo (sobre el cual pueden depositarse partículas)
- Personal (por ejemplo, ropa limpia del personal)
- Equipo (por ejemplo, partes móviles que generan abrasión)

Además, en la sección 4.15 se abordan los siguientes puntos:

- ¿Qué se debe visualizar?
- ¿Qué requisitos deben cumplirse?
- ¿Cómo se realiza y documenta la visualización?
- ¿Qué hacer en caso de desviaciones?

Cita del Anexo 1, sección 4.15:

La dirección del flujo de aire dentro de salas limpias y zonas debe
ser visualizada para demostrar que el aire no fluye desde áreas de menor clase de pureza hacia áreas de mayor clase y que el aire no es conducido sobre áreas menos limpias (por ejemplo, sobre el suelo), personal o equipos que puedan introducir contaminantes en áreas de mayor pureza.

Cuando se requiera un flujo de aire unidireccional, se deben realizar estudios de visualización para demostrar el cumplimiento (ver secciones 4.4 y 4.19). Cuando productos llenados y sellados se transfieran mediante una pequeña abertura a una sala limpia adyacente de menor clase de pureza, los estudios de visualización del flujo de aire deben demostrar que no entra aire de salas limpias de menor clase en la zona de Clase B. Si se determina que el movimiento del aire representa un riesgo de contaminación para la sala limpia o la zona crítica, se deben implementar medidas correctivas, como mejoras en el diseño. Los estudios de dirección del flujo de aire deben realizarse tanto en estado de reposo como en estado operativo (por ejemplo, simulando intervenciones del personal). Se deben conservar grabaciones en video de la dirección del flujo de aire. Los resultados de los estudios de visualización del flujo de aire deben documentarse y considerarse en la definición del monitoreo ambiental del sistema.

Sección 4.19 del nuevo Anexo 1: Requisitos para aisladores y RABS

El nuevo Anexo 1 respalda el uso de aisladores y RABS5 para lograr la mejor protección posible contra la contaminación por parte del personal. Para ambos sistemas, en la sección 4.19 se describen requisitos adicionales respecto a la sección 4.15. En el caso de los aisladores, también se distingue entre aisladores abiertos y cerrados, así como aisladores de presión negativa. En los aisladores abiertos (por ejemplo, aislador con Mousehole) y RABS, se aplican los requisitos más estrictos en cuanto a flujo de aire. La zona crítica debe protegerse mediante aire de suministro primario y flujo TAV (para aisladores abiertos y RABS).

Cita del Anexo 1, sección 4.19:

a. La construcción de aisladores abiertos debe garantizar condiciones de clase de pureza A con protección de aire primario en la zona crítica y un flujo de aire unidireccional que fluya sobre los productos expuestos durante el proceso y los aleje de ellos.
b. El diseño de aisladores cerrados debe garantizar condiciones de clase de pureza A con protección adecuada para los productos expuestos durante el proceso. El flujo de aire en aisladores cerrados, en los que se realizan tareas sencillas, no necesita ser necesariamente completamente unidireccional. Sin embargo, un flujo turbulento no debe aumentar el riesgo de contaminación del producto expuesto. Cuando las líneas de proceso están integradas en aisladores cerrados, se deben garantizar condiciones de clase de pureza A con protección de aire primario en la zona crítica y un flujo de aire unidireccional que fluya sobre los productos expuestos durante el proceso.

El diseño de RABS debe garantizar condiciones de clase de pureza A con flujo de aire unidireccional y protección de aire primario en la zona crítica. Se debe mantener un flujo de aire dirigido desde la zona crítica hacia el entorno de fondo de apoyo.

Sección 4.20 del nuevo Anexo 1: Sobre aisladores y RABS

En la sección 4.20 también se aborda el impacto de las intervenciones con guantes en el flujo dentro de la zona crítica (ver también la Figura 4). Esto debe considerarse ya en la elaboración de la estrategia de control de contaminación (CCS6).

Notas:
- Las intervenciones críticas con guantes pueden ser verificadas y optimizadas mediante simulaciones CFD en el diseño.
- Las intervenciones con guantes también deben considerarse en los RABS (el Anexo 1 no proporciona una descripción concreta al respecto).

Además de las intervenciones con guantes, se deben visualizar las condiciones de flujo en las aberturas de sobreflujo (ver Figura 5).

Cita del Anexo 1, sección 4.20 sobre aisladores:

a. Al realizar la evaluación de riesgos para la estrategia de control de contaminación (CCS) de un aislador, se deben considerar aspectos como... los efectos de las manipulaciones con guantes, que podrían afectar el flujo de aire sobre puntos críticos del proceso...
b. En los puntos de conexión de aisladores abiertos, se deben realizar estudios de patrones de flujo de aire para demostrar que no puede entrar aire.

Al aplicar tecnología RABS, también se debe analizar el impacto de la apertura de puertas en las condiciones de flujo en la zona crítica. Para ello, se puede generar niebla en la ropa del operador (ver Figura 6) y en la zona crítica. La niebla no debe fluir desde la persona hacia la zona crítica. La zona crítica debe seguir protegida mediante aire de suministro primario. Si se abren varias puertas simultáneamente, también se debe visualizar y evaluar esta situación.

Cita del Anexo 1, sección 4.20 sobre RABS:

El entorno de fondo para los RABS, utilizado en procesos de manipulación aséptica, debe al menos cumplir con la clase de pureza B, y se deben realizar estudios de patrones de flujo de aire para demostrar que, durante las intervenciones y las aperturas de puertas (si las hay), no entra aire.

Sección 4.30 del nuevo Anexo 1: Velocidad del aire y flujo

La velocidad del aire es una variable de influencia extremadamente importante en las condiciones de flujo en un área TAV. Por ello, junto con la visualización del flujo, siempre se debe realizar una medición de las velocidades del aire. Las velocidades medidas deben estar dentro del rango de velocidad establecido. En principio, se puede apartar del rango definido en la edición de 2008 del Anexo 1 (0,36 ... 0,54 m/s) si se justifica científicamente en la CCS. Esto permite un funcionamiento energéticamente eficiente de las áreas TAV. Desde STZ EURO se recomienda verificar la reducción de la velocidad del aire mediante simulaciones CFD en la fase de diseño. Para operadores de salas limpias que también sean inspeccionados por la FDA, conviene aclarar previamente si este procedimiento también será aceptado allí.

Cita del Anexo 1, sección 4.30:

La velocidad del aire suministrada por sistemas de flujo de aire unidireccional debe justificarse claramente en el informe de calificación, incluyendo el lugar de medición. La velocidad del aire debe diseñarse, medirse y mantenerse de modo que un movimiento de aire unidireccional adecuado garantice la protección del producto y de componentes expuestos en el lugar de trabajo (por ejemplo, donde ocurren tareas de alto riesgo y donde el producto y/o componentes están expuestos). Los sistemas de flujo de aire unidireccional deben proporcionar una velocidad homogénea en un rango de 0,36–0,54 m/s (valor de referencia) en el lugar de trabajo, a menos que la CCS justifique otra cosa científicamente. Los estudios de visualización del flujo de aire deben correlacionarse con la medición de la velocidad del aire.

Sección 7.18 del nuevo Anexo 1: Personal

Las influencias perturbadoras del personal en el flujo se abordan de manera especialmente exhaustiva en el nuevo Anexo 1.

Las secciones 4.20, 7.18 y 8.16 tratan detalladamente esta temática. Al realizar la visualización del flujo, se recomienda marcar en la documentación en video las intervenciones del personal que no se hayan realizado correctamente como material de formación. Luego, se repite y documenta la intervención del personal en forma correcta.

La planificación de intervenciones críticas del personal también puede apoyarse mediante simulaciones CFD en la fase de diseño del sistema de aire primario.

Cita del Anexo 1, sección 7.18:

Las actividades en áreas limpias que no sean relevantes para los procesos de producción deben limitarse al mínimo, especialmente durante tareas asépticas. El personal debe moverse lentamente, controlada y metódicamente, para evitar una emisión excesiva de partículas y organismos por actividades excesivas. El personal que realiza tareas asépticas debe seguir en todo momento las reglas de la técnica aséptica para evitar cambios en los flujos de aire que puedan introducir aire de menor calidad en la zona crítica. La movilidad cerca de la zona crítica debe limitarse y evitar obstruir el flujo de aire unidireccional (aire primario). Se debe considerar la evaluación de estudios de visualización del flujo de aire como parte del programa de capacitación.

Sección 8.16 del nuevo Anexo 1 (Planificación de intervenciones del personal)

Al planificar intervenciones, se deben considerar todos los efectos sobre los flujos de aire, superficies críticas y productos.

Cita del Anexo 1, sección 8.16:

Debe existir una lista aprobada de intervenciones permitidas y calificadas, tanto necesarias como correctivas, que puedan ocurrir durante la producción (ver apartado 9.34). Las intervenciones deben planificarse cuidadosamente para garantizar que el riesgo de contaminación del entorno, del proceso y del producto se minimice eficazmente.

Sección 9.4 del nuevo Anexo 1 sobre puntos de muestreo

Una referencia final a la visualización del flujo se encuentra en la sección 9.4 del nuevo Anexo 1. Al determinar los puntos de muestreo para el monitoreo ambiental, se deben considerar los resultados de los estudios de visualización del flujo. También se incluyen otros breves aspectos relacionados con el flujo de aire y su visualización en temas específicos como esterilización por aire caliente, liofilización y procesos de llenado por blow-fill-seal.

Cita del Anexo 1, sección 9.4:

Se debe elaborar y documentar un programa de monitoreo ambiental... Las evaluaciones de riesgo deben incluir la determinación de los puntos críticos de supervisión... También deben considerarse otras informaciones, como estudios de visualización del flujo de aire.

Resumen

- La importancia de las condiciones de flujo y su visualización en áreas limpias y salas limpias es significativa en el nuevo Anexo 1 de 2022.
- Se han analizado en detalle las ocho secciones reformuladas del nuevo Anexo 1. En la versión de 2008, el flujo y la visualización solo se abordaban en tres secciones.
- La normativa VDI 2083 hoja 3 (agosto de 2022) describe exhaustivamente el tema de la visualización del flujo. Coincide en gran medida con los nuevos requisitos del Anexo 1. Las recomendaciones y criterios de aceptación descritos en la directriz VDI pueden aplicarse para la ejecución y evaluación de la visualización del flujo.
- Las áreas limpias y salas limpias pueden ser optimizadas en diseño mediante simulación CFD para cumplir con los requisitos del nuevo Anexo 1. La simulación CFD puede ser útil, por ejemplo, para abordar cuestiones como:
- Influencia de las aperturas de puertas en el flujo en la zona crítica y en sobreflujo
- Influencia de las intervenciones con guantes en la zona crítica
- Posicionamiento de sondas de muestreo
- Determinación de los puntos de medición de velocidad del aire y otros aspectos.

Autor

El ingeniero diplomado (FH) Michael Kuhn, junto con Benjamin Pfändler, dirige el Centro de Transferencia Steinbeis para Energía, Medio Ambiente y Tecnología de Salas Limpias (STZ EURO) en Offenburg.

Ha participado como coordinador en la elaboración de las directrices VDI 2083 hoja 19 (Hermeticidad de salas limpias) y VDI 2083 hoja 4.2 (Eficiencia energética). Recientemente, ha impulsado la nueva VDI 2083 hoja 3. Hasta 2019, fue profesor encargado de tecnología de salas limpias y ventilación en las universidades de Offenburg y Nordwestschweiz. Además, es perito público y jurado en tecnología del aire y climatización, especialmente en tecnología de salas limpias.

Nota:
Los fragmentos de texto del nuevo Anexo 1 aquí presentados han sido extraídos del GMP-Berater actual (GMP-Verlag Peither AG).

Fuentes:

1Las reglas que rigen los productos medicinales en la Unión Europea, Volumen 4, Directrices de la UE para buenas prácticas de fabricación de medicamentos para uso humano y veterinario, Anexo 1, Fabricación de productos medicinales estériles GMP = Buenas Prácticas de Fabricación
2La protección de aire primario se refiere a aire filtrado cuya corriente no ha sido interrumpida antes del contacto con el producto expuesto y las superficies en contacto con el producto, evitando así que el aire se contamine antes de llegar a la zona crítica.
3TAV = Flujo de desplazamiento con turbulencia reducida
4 VDI 2083 hoja 3:2022-08, Tecnología de salas limpias - Técnicas de medición
5 RABS = Sistema de barrera de acceso restringido
6 CCS = Estrategia de control de contaminación
7 Otros ejemplos se encuentran en el documento técnico "Simulación de flujo" del STZ EURO en www.stz-euro.de/aktuelles/veroeffentlichungen/