Nový Příloha 1 a požadavky na proudění vzduchu a jejich vizualizaci

Obrázek 1: Změna plnicí jehly pomocí prvního vzduchu v izolátoru. Levý obrázek ukazuje důkaz v rámci simulace CFD (návrh) a pravý obrázek důkaz při vizualizaci proudění na skutečném zařízení v rámci kvalifikace.

Obrázek 1: Převrácení plnící jehly prvním vzduchem v izolátoru. Levý obrázek ukazuje důkaz v rámci simulace CFD (návrh) a pravý obrázek důkaz při vizualizaci proudění na skutečné zařízení v rámci kvalifikace.

Obrázek 2: Příklad vizualizace proudění v turbulentně větrané čisté místnosti třídy B. Testování a hodnocení bylo provedeno na základě VDI 2083 Blatt 34.

Obrázek 3: Vizualizace proudění TAV v uzavřeném izolátoru s proudovým vláknem.

Obrázek 4: Zásah rukavicemi na RTP (Rapid Transfer Port) izolátoru s vizualizací proudění a mlhou nad rukavicemi. Dále je v průběhu procesu uvolněna mlha pod rukavicemi.

Obrázek 5: Vizualizace přelivu na Mousehole otevřeného izolátoru. Dále je v průběhu vizualizace proudění nutné na straně od Mousehole upustit od mlhy a ověřit, zda mlha proniká do izolátoru.

Obrázek 6: Vizualizace osobního zásahu s otevřenými dveřmi u RABS. Mlha na oděvu operátora.

Michael Kuhn

V srpnu 2022 vyšlo nové a kompletně přepracované přílohy 1 k pokynům GMP EU s mnoha novými požadavky na proudění vzduchu a vizualizaci proudění. Tyto jsou v tomto whitepaperu jednotlivě rozebrány.

Nová příloha 1 k pokynům GMP1 (dále jen nová příloha 1) byla vydána v srpnu 2022. Stará verze z roku 2008 byla důkladně přepracována napříč všemi oblastmi. Vyplývají z toho nové požadavky na provozovatele čistých prostor. Vizualizace proudění a proudění vzduchu získaly díky přepracování mnohem větší význam a jsou proto při inspekcích GMP více v centru pozornosti.

Rostoucí význam proudění vzduchu je také patrný na tom, že ve staré verzi přílohy 1 je téma proudění vzduchu krátce zmíněno ve třech oddílech, zatímco nová příloha 1 se v osmi oddílech věnuje tomuto tématu velmi podrobně. Následuje jednotlivé rozebrání těchto osmi nově formulovaných oddílů.

Oddíl 4.4 nové přílohy 1: Požadavky na oblast třídy A

V oblastech, kde je nutné dodržovat třídu A, platí nejvyšší požadavky na čistotu ve sterilní výrobě léčiv. Tam by měla být zajištěna směrová čistá vzdušná proudění (primární ochrana vzduchu, viz obrázek 1) kolem chráněné oblasti. Hovoří se také o TAV proudění³. Tento typ proudění musí být prokázán po celé oblasti A. To se provádí v rámci kvalifikace. Při tom je nutné ověřit jak „at rest“ podmínky, tak „in operation“ podmínky. Ve staré verzi přílohy 1 z roku 2008 se ještě hovořilo o validaci laminárního proudění. Naštěstí bylo toto označení změněno, protože laminární proudění (bez turbulence) v praxi nevzniká a nelze jej ani validovat.

Citace z přílohy 1, oddíl 4.4:

Třída A: Kritická zóna pro pracovní operace s vysokým rizikem (například aseptická výrobní linka, plnící prostor, uzávěrové nádoby, otevřené primární obaly nebo výroba aseptických spojení pod ochranou přívodu vzduchu přímo za filtrem (primární vzduch). Obvykle jsou takové podmínky zajištěny směrovým prouděním vzduchu, například prostřednictvím pracovních stanic s řízeným prouděním vzduchu uvnitř RABS nebo izolátorů. Udržení směrového proudění vzduchu by mělo být pro celou oblast třídy A prokázáno a kvalifikováno. Přímé zásahy obsluhy do oblasti třídy A (například bez ochrany bariérami a rukavicemi) by měly být minimalizovány
prostřednictvím uspořádání prostor, vybavení, procesu a postupů.

Oddíl 4.15 nové přílohy 1: Obecné požadavky na čisté místnosti a čisté zóny

- V oddíle 4.15 je obecně popsáno vizualizace proudění. Nové je například to, že se tato základně vztahuje i na čisté místnosti (viz příklad na obrázku 2) a nikoliv jen na TAV oblasti. Rozsah vizualizace závisí na riziku kontaminace. Uvedeny jsou příklady zdrojů kontaminace:
- Podlaha (kde se mohou usazovat částice)
- Obsluha (například čisté oděvy pracovníků)
- Vybavení (například pohybující se části, které generují oděry)

Dále jsou v oddíle 4.15 zmíněny následující body:

- Co má být vizualizováno?
- Jaké požadavky je třeba dodržet?
- Jak provést a zdokumentovat vizualizaci?
- Jak postupovat při odchylkách?

Citace z přílohy 1, oddíl 4.15:

Vedení vzduchu uvnitř čistých místností a zón by mělo být vizualizováno, aby bylo možné prokázat, že vzduch neuniká z oblastí nižších tříd čistoty do oblastí vyšších tříd nebo že vzduch není veden přes méně čisté oblasti (například přes podlahu) nebo přes obsluhu či vybavení, které by mohly přinést nečistoty do oblastí vyšší třídy čistoty.

Pokud je požadováno jednosměrné proudění vzduchu, měly by být provedeny studie vizualizace, které prokáží dodržení souladu (viz oddíly 4.4 a 4.19). Pokud jsou plněné, uzavřené produkty přes malý průchod přenášeny do sousední místnosti nižší třídy čistoty, měly by studie vizualizace proudění ukázat, že vzduch z místností nižší třídy čistoty nevniká do oblasti třídy B. Pokud se ukáže, že pohyb vzduchu představuje riziko kontaminace pro čistý prostor nebo kritickou zónu, měly by být přijaty nápravná opatření, například zlepšení návrhu. Studie proudění vzduchu by měly být prováděny jak v klidovém stavu, tak při provozu (například simulací zásahů obsluhy). Měly by být uchovávány videozáznamy proudění vzduchu. Výsledky vizualizačních studií proudění vzduchu by měly být zdokumentovány a zohledněny při stanovení monitorování prostředí zařízení.

Oddíl 4.19 nové přílohy 1: Požadavky na izolátory a RABS

Nová příloha 1 podporuje použití izolátorů a RABS5 pro dosažení co nejlepší ochrany před kontaminací obsluhou. U obou systémů jsou v oddíle 4.19 popsány dodatečné požadavky k oddílu 4.15. U izolátorů se dále rozlišují otevřené a uzavřené izolátory a podtlakové izolátory. U otevřených izolátorů (například izolátor s Mousehole) a RABS platí nejvyšší požadavky na proudění vzduchu. Kritická oblast je chráněna primárním vzduchem a TAV prouděním (pro otevřené izolátory a RABS).

Citace z přílohy 1, oddíl 4.19:

a. Konstrukce otevřených izolátorů by měla zajistit podmínky třídy čistoty A s ochranou primárním vzduchem v kritické zóně a jednosměrným prouděním vzduchu, které při zpracování proudí přes exponované produkty a od nich odvádí.
b. Návrh uzavřených izolátorů by měl zajistit podmínky třídy čistoty A s odpovídající ochranou exponovaných produktů během zpracování. Proud vzduchu nemusí být v uzavřených izolátorech, kde se provádí jednoduché práce, nutně úplně jednosměrný. Turbulentní proudění vzduchu však nesmí zvyšovat riziko kontaminace exponovaného produktu. Pokud jsou výrobní linky integrovány do uzavřených izolátorů, měla by být zajištěna podmínka třídy čistoty A s primárním vzduchem v kritické zóně a jednosměrným prouděním vzduchu, které při zpracování proudí přes exponované produkty.

Návrh RABS by měl zajistit podmínky třídy čistoty A s jednosměrným prouděním vzduchu a ochranou primárním vzduchem v kritické zóně. Měl by být udržován směrový proud vzduchu od kritické zóny k podpůrnému pozadí.

Oddíl 4.20 nové přílohy 1 k izolátorům a RABS:

U izolátorů je v oddíle 4.20 také zmíněn vliv zásahů rukavic na proudění v kritické oblasti (viz také obrázek 4). To by mělo být již při tvorbě CCS6 zohledněno.

Poznámky:
- Kritické zásahy rukavicami lze již při návrhu ověřit a optimalizovat pomocí CFD simulace
- Zásahy rukavicami je třeba stejně tak posuzovat i u RABS (v příloze 1 není k tomu konkrétní popis)

Kromě zásahů rukavic je třeba vizualizovat proudění vzduchu u průchodů přes otevřené otvory (viz obrázek 5).

Citace z přílohy 1, oddíl 4.20 k izolátorům:

a. Při provádění hodnocení rizik CCS izolátoru by měly být zohledněny mimo jiné i následující body: ... dopady manipulace s rukavicemi, které by mohly narušit proudění vzduchu nad kritickými procesními body ...
b. U spojovacích míst otevřených izolátorů by měly být provedeny studie proudění vzduchu, které prokáží, že do nich nevniká vzduch.

Při použití technologie RABS by měl být také analyzován vliv otevřených dveří na proudění vzduchu v kritické oblasti. K tomu se používá mlha na oděvu operátora (viz obrázek 6) a v kritické oblasti. Mlha nesmí proudit od osoby směrem ke kritické oblasti. Kritická oblast musí být i nadále chráněna primárním vzduchem. Pokud jsou současně otevřeny více dveří, je třeba i tuto situaci vizualizovat a vyhodnotit.

Citace z přílohy 1, oddíl 4.20 k RABS:

Podkladové prostředí pro RABS používané při aseptické výrobě by mělo odpovídat alespoň třídě čistoty B a měly by být provedeny studie proudění vzduchu, které prokáží, že během zásahů a při otevření dveří (pokud jsou) nevniká vzduch.

Oddíl 4.30 nové přílohy 1 k rychlosti vzduchu a proudění

Rychlost vzduchu je extrémně důležitou veličinou ovlivňující proudění v oblasti TAV. Proto je vždy spolu s vizualizací proudění nutno provést měření rychlosti vzduchu. Naměřené rychlosti vzduchu musí odpovídat stanovenému rozmezí. Obecně lze odchýlit se od rychlostního rozsahu 0,36 … 0,54 m/s, který je již definován v příloze 1 z roku 2008, pokud je to vědecky odůvodněno v CCS. To umožňuje energeticky úsporný provoz TAV oblastí. STZ EURO doporučuje již při návrhu ověřit snížení rychlosti vzduchu pomocí CFD simulace. Pro provozovatele čistých prostor, kteří jsou také inspekcí FDA, je vhodné si předem ověřit, zda je tento přístup akceptovatelný i tam.

Citace z přílohy 1, oddíl 4.30:

Rychlost vzduchu dodávaného systémem jednosměrného proudění vzduchu by měla být v kvalifikační zprávě jasně odůvodněna, včetně místa měření rychlosti vzduchu. Rychlost vzduchu by měla být navržena, měřena a udržována tak, aby zajišťovala vhodné jednosměrné proudění vzduchu, které chrání produkt a otevřené komponenty na pracovišti (například tam, kde probíhají rizikové pracovní operace a kde jsou produkty a/nebo komponenty exponovány). Systémy jednosměrného proudění vzduchu by měly na pracovišti poskytovat homogenní rychlost vzduchu v rozmezí 0,36–0,54 m/s (referenční hodnota), pokud v CCS není vědecky odůvodněno jinak. Studie vizualizace proudění vzduchu by měly korelovat s měřením rychlosti vzduchu.

Oddíl 7.18 nové přílohy 1 k personálu:

Rušivé vlivy personálu na proudění jsou v novém příloze 1 zvlášť podrobně rozebírány.

Oddíly 4.20, 7.18 a 8.16 se této problematice věnují podrobně. Při provádění vizualizace proudění je vhodné označit ve videozáznamech nedostatečně provedené zásahy personálu jako školící materiál. Následně je zásah personálu zopakován správně a zdokumentován.

Plánování kritických zásahů personálu lze již v návrhu čistě vzduchotechnického zařízení podpořit pomocí CFD simulace.

Citace z přílohy 1, oddíl 7.18:

Činnosti v čistých zónách, které nejsou relevantní pro výrobní procesy, by měly být omezeny na minimum, zejména během aseptických pracovních operací. Personál by se měl pohybovat pomalu, kontrolovaně a metodicky, aby se zabránilo nadměrnému uvolňování částic a organismů z přehnané aktivity. Obsluha provádějící aseptické operace by se měla vždy řídit pravidly aseptické techniky, aby nedocházelo ke změnám proudění vzduchu, které by mohly zavést nečistoty do kritické zóny. Pohyb v blízkosti kritické zóny by měl být omezen a měly by být zabráněny překážkám v jednosměrném proudění vzduchu (primární vzduch). Hodnocení studií vizualizace proudění vzduchu by mělo být součástí školícího programu.

Oddíl 8.16 nové přílohy 1 (Plánování zásahů personálu)

Při plánování zásahů je třeba zohlednit všechny dopady na proudění vzduchu, kritické povrchy a produkty.

Citace z přílohy 1, oddíl 8.16:

Musí být k dispozici schválený seznam povolených a kvalifikovaných zásahů, jak potřebných, tak korektivních, které mohou nastat během výroby (viz odstavec 9.34). Zásahy by měly být pečlivě naplánovány tak, aby bylo účinně minimalizováno riziko kontaminace prostředí, procesu a produktu.

Oddíl 9.4 nové přílohy 1 k určení míst odběru vzorků

Uzavření poznámky k vizualizaci proudění vzduchu je v oddíle 9.4. Při stanovení míst odběru vzorků pro monitorování prostředí by měly být zohledněny výsledky vizualizace proudění vzduchu. Další krátké poznámky k proudění vzduchu a vizualizaci jsou u speciálních témat, jako je sterilizace horkým vzduchem, lyofilizace a procesy plnění a uzavírání pomocí Blow-Fill-Seal.

Citace z přílohy 1, oddíl 9.4:

Byl by měl být vytvořen a zdokumentován program monitorování prostředí ... Růzová hodnocení rizik by měla být provedena pro stanovení tohoto komplexního programu monitorování prostředí ... Hodnocení rizik by mělo zahrnovat stanovení kritických monitorovacích bodů ... Také jiné informace, například studie vizualizace proudění vzduchu, by měly být zohledněny.

Shrnutí

- Proudění vzduchu v čistých zónách a místnostech a jejich vizualizace mají v novém příloze 1 z roku 2022 významnou roli.
- Osm nově formulovaných oddílů v nové příloze 1 bylo v tomto whitepaperu podrobně rozebráno. Ve verzi z roku 2008 bylo proudění a vizualizace popsáno jen ve třech oddílech.
- Normativní dokument VDI 2083 list 3 (srpen 2022) komplexně popisuje téma vizualizace proudění vzduchu. Existuje s ním značná shoda s novými požadavky přílohy 1. Pokyny a kritéria akceptace uvedená v této normě lze využít pro provádění a hodnocení vizualizace proudění vzduchu.
- Čisté prostory a místnosti mohou být již při návrhu optimalizovány pomocí CFD simulace tak, aby splňovaly požadavky nové přílohy 1. CFD simulace může být užitečná například pro následující otázky:
- Vliv dveřních otvorů na proudění v kritické oblasti a na přetoky
- Vliv zásahů rukavicami v kritické oblasti
- Umístění odběrových sond
- Stanovení míst měření rychlosti vzduchu a další.

Autor

Dipl.-Ing.(FH) Michael Kuhn spolu s Benjaminem Pfändlerem vedou Steinbeis Transferzentrum Energie-, Umwelt- und Reinraumtechnik (STZ EURO) v Offenburgu.

Jako předseda se podílel na tvorbě směrnic VDI 2083 list 19 (Těsnost čistých prostor) a VDI 2083 list 4.2 (Energetická účinnost). Nedávno také přispěl k nové VDI 2083 list 3. Do roku 2019 byl lektorem pro oblast techniky čistých prostor a větrání na vysokých školách v Offenburgu a severozápadní Švýcarsko. Je také veřejně jmenovaným a přísně dohlíženým znalcem v oboru vzduchotechniky a klimatizace, zejména techniky čistých prostor.

Poznámka:
Textové úryvky z nové přílohy 1 byly převzaty z aktuálního GMP-beratelu (GMP-Verlag Peither AG).

Zdroje:

1Pravidla pro výrobu léčiv v Evropské unii, svazek 4, EU směrnice pro správnou výrobní praxi pro léčiva určená pro lidi a zvířata, příloha 1, Výroba sterilních léčiv GMP = správná výrobní praxe
²Primární vzduch odkazuje na filtrovaný vzduch, jehož proudění před kontaktem s exponovaným produktem a povrchy s ním přicházejícími nebylo přerušeno, čímž by mohla být vzduch kontaminována před dosažením kritické zóny.
³TAV = Turbulencemi omezené vytlačování vzduchu
4 VDI 2083 list 3:2022-08, Technika čistých prostor - Měření
5 RABS = Restricted Access Barrier System
6 CCS = Strategie kontroly kontaminace
7 Další příklady jsou uvedeny v whitepaperu „Simulace proudění“ od STZ EURO na www.stz-euro.de/aktuelles/veroeffentlichungen/