Prévention de la contamination microbienne dans les secteurs de fabrication pharmaceutique et biotechnologique : une approche holistique pour l'introduction de mesures de contrôle robustes.

Bild 1 : Mur endommagé par l'eau avec de la moisissure (photo : Jim Polarine) / Image 1 : Mur endommagé par l'eau recouvert de moisissure. (photo de Jim Polarine)

Bild 2: Biofilmbildung in Rohren (Foto: MSU) / Image 2: Formation de biofilm dans les tuyaux. (photo courtoisie MSU)

Image 3 (résidus de désinfectant sur le sol en époxy)

Image 4 (résidus de désinfectant sur le sol en vinyle)

Un bestseller récemment publié1 aborde la question de savoir pourquoi une nation entière est prête à aider quelques personnes en situations de vie ou de mort (par exemple, les mineurs chiliens), mais montre peu de solidarité envers des millions de personnes dans une détresse similaire ou même plus grande (par exemple, les victimes du tsunami). Cela peut sembler irrationnel, mais décrit avec précision les difficultés que rencontrent les gens pour travailler vers un objectif abstrait basé sur des concepts et des relations qui sont presque impossibles à saisir. Sauver une seule personne qui se trouve directement devant soi est beaucoup plus simple à réaliser que de sauver des millions souffrant dans un pays lointain. Dans de telles situations, nous avons tendance à détourner le regard, car nous ne savons pas comment changer quelque chose que nous ne comprenons pas ou que nous ne pouvons pas voir. Ce phénomène joue également un rôle dans le contrôle des zones de fabrication de médicaments : nous demandons aux personnes travaillant dans ces zones d’être extrêmement prudentes et de suivre des procédures strictes conçues pour empêcher qu’un médicament ne soit contaminé par des organismes invisibles présents en millions d’exemplaires. Pour faire simple : les personnes travaillant dans des zones de fabrication sensibles ont tendance à sous-estimer l’impact qu’elles peuvent avoir en tant qu’individus sur la gestion d’un système grand et complexe. Ou sur des concepts encore plus abstraits comme la santé publique, qui peut être compromise par de mauvaises contrôles de production, comme l’ont montré récemment la pénurie de vaccins contre la grippe2 et les rappels de produits3.

Une gestion efficace des zones de fabrication de médicaments nécessite une approche holistique, identifiant et surveillant les composants les plus importants pour garantir le succès de la production. Un concept global prend en compte le comportement de systèmes complexes et repose sur une approche interdisciplinaire, fortement axée sur les mesures pour comprendre le comportement du système. Les composants critiques à examiner et surveiller pour assurer le résultat de la production sont l’installation de production (conception et état), le personnel (formation et gestion) et les programmes de contrôle microbien (produits et application). Cet article traite de ces trois domaines.

Attaquer est la meilleure défense, surtout lorsque de grosses sommes d’argent et la santé publique sont en jeu, ce qui n’est pas une exagération lorsqu’il s’agit de vaccins et d’autres substances actives issues de biotechnologies. Dans ce cas, la stérilisation finale n’est généralement pas une option. Par conséquent, une approche offensive robuste commence par une planification d’installation solide, où la substance active et les composants d’emballage sont isolés des sources de contamination. Cela inclut notamment des barrières appropriées (par exemple, sas, délimitation claire des zones), des capacités HVAC (chauffage, ventilation, climatisation) (par exemple, pour gérer les fluctuations saisonnières de température et d’humidité), la vérification de l’eau (par exemple, placement de drains et de points de prélèvement d’eau pour injections, WFI), un design facile à nettoyer (par exemple, surfaces lisses, peu d’obstacles) et le choix de matériaux résistants aux produits chimiques et à l’humidité (par exemple, acier inoxydable 316L/1.4404, sols en époxy ou en polymère). Lorsqu’on dispose de temps, de moyens et de savoir-faire illimités, il est facile de concevoir une usine pharmaceutique optimisée pour la prévention de la contamination des produits. Cependant, dans la plupart des cas, les conditions sont moins idéales, et l’agencement et l’état de l’installation contribuent souvent à des écarts microbiologiques et, dans certains cas, à la contamination du produit.

Même l’acier inoxydable peut, sous une exposition excessive à des produits chimiques, subir des dommages et commencer à rouiller. En particulier, la rouille et les trous signifient une dégradation importante de la surface et représentent deux défis pour une gestion microbiologique efficace : d’une part, ils abritent des micro-organismes, et d’autre part, ils empêchent les agents de nettoyage et de décontamination d’atteindre les microbes et les résidus, empêchant ainsi un temps d’action suffisant. L’acier inoxydable n’est pas la seule surface susceptible d’être attaquée : les sols en époxy ou en polymère peuvent également être endommagés par une circulation intense ou le déplacement de charges lourdes, et ne sont alors plus résistants aux effets d’une forte exposition chimique. Ces deux scénarios peuvent entraîner une accumulation d’eau et des problèmes microbiologiques associés, tels que la croissance de moisissures et de bactéries. Des dégâts importants dus à l’eau sur la structure, par exemple en raison de fuites de toiture ou de problèmes de drainage, peuvent provoquer des problèmes endémiques de moisissures (voir image 1) et de contamination par des bactéries. Les problèmes de drainage peuvent conduire à la formation d’un biofilm (voir image 2), qui peut causer une contamination récurrente par des bactéries et autres bactéries, en raison de sa résistance accrue aux agents antimicrobiens4. Un autre aspect lors de la conception est l’intégration de barrières suffisantes pour isoler le processus de fabrication des médicaments. Les installations plus anciennes ou celles qui n’ont pas été conçues à cet usage peuvent ne pas disposer d’un design de barrière optimal. Par exemple, l’emplacement du stockage ou de la zone de préparation des composants peut ne pas être idéal pour empêcher la fuite de particules indésirables. Dans certains cas, en raison de contraintes structurelles, il n’est pas possible d’établir une circulation à sens unique. Ces deux situations compliquent le contrôle de la contamination et, par conséquent, la gestion du processus de fabrication des médicaments.

L’approche la plus courante pour limiter les problèmes microbiologiques dus à des erreurs de conception ou à des dommages à l’installation consiste à augmenter la concentration ou la fréquence d’utilisation de produits antimicrobiens, ou les deux. Dans certains cas, des produits chimiques très agressifs comme l’eau de javel concentrée peuvent également être utilisés à court terme. Ces mesures entraînent une amélioration immédiate des données de surveillance, mais peuvent, à long terme, causer d’autres dommages et compliquer la gestion de l’environnement de l’installation. La meilleure solution pour une gestion efficace consiste à réparer ou à moderniser l’installation, ce qui implique évidemment des coûts importants. Cependant, cela reste toujours moins coûteux que d’autres options, telles que l’identification des causes d’écarts microbiologiques ou de contamination du produit, ou le rejet de lots.

Le plus grand danger dans la fabrication de médicaments provient du personnel travaillant dans des zones de fabrication aseptiques. Cela ne signifie pas que ces employés ne sont pas engagés, car la plupart veulent faire leur travail correctement, mais plutôt que cela relève de la nature humaine. Les humains sont d’incroyables bioreacteurs : selon des estimations5, 90 % des cellules du corps humain sont de nature microbiologique. Même avec des programmes de formation succincts, il est souvent difficile de faire en sorte que les employés dans les salles blanches respectent toujours les bonnes pratiques d’asepsie. Les erreurs de comportement les plus courantes sont plus dues à l’imprudence qu’à une intention délibérée de violer les règles d’asepsie. Il est facile, par exemple, qu’une personne se gratte une plaie, se frotte le front en sueur ou éternue. Des déviations intentionnelles par rapport aux procédures standard peuvent parfois se produire, par exemple pour réduire le risque de résultats environnementaux inacceptables. Par exemple, en aspergeant les mains gantées avec de l’alcool isopropylique stérile ou en portant des vêtements Tyvek juste avant l’application de la couche de revêtement, on peut éviter immédiatement un mauvais résultat, mais cela n’est jamais toléré. Parfois, la non-conformité intentionnelle aux procédures standard et aux pratiques d’asepsie est plus difficile à interpréter. Lors d’une formation il y a quelques années, une employée a déclaré qu’elle mélangeait un produit ménager non autorisé dans la solution de nettoyage approuvée pour la salle blanche, car le produit autorisé ne produisait pas assez de mousse, ce qu’elle considérait comme indispensable pour un nettoyage en profondeur (une erreur qui aurait pu compromettre la désinfection et donc la sécurité du médicament, si elle avait été découverte). Dans cet exemple, ses intentions étaient bonnes, mais son comportement n’était pas conforme aux bonnes pratiques de fabrication (cGMP). Cela mettait ses supérieurs dans une situation juridique difficile et aurait pu, dans le pire des cas, compromettre l’efficacité du désinfectant et mettre en danger le médicament.

Il existe des centaines de façons dont un environnement aseptique peut être compromis par des efforts bien intentionnés mais insuffisamment formés ou surveillés. La meilleure façon de réduire les risques opérationnels liés au personnel travaillant dans ces zones est de mettre en place une plateforme cGMP robuste dans le programme de formation. Cette plateforme doit présenter l’historique de la fabrication de médicaments et utiliser des exemples concrets pour illustrer quels dommages peuvent causer des médicaments contaminés à la santé. Tout le monde connaît quelqu’un qui, au moins temporairement, utilise des médicaments pharmaceutiques (par exemple, vaccins, chimiothérapies). Voir ce qu’une mauvaise gestion de la production peut faire à un ami, un proche ou soi-même rend le message plus personnel et incite à un comportement réfléchi. Une formation de base en microbiologie, chimie antimicrobienne et techniques de nettoyage permet d’améliorer la conformité en expliquant pourquoi certains produits et conditions sont utilisés. En d’autres termes, la sensibilisation permet de réduire un système complexe et vaste, contrôlant des millions d’objets invisibles, à un niveau compréhensible pour l’opérateur en salle blanche. Ces formations doivent être renforcées par des contrôles réguliers de la direction une fois qu’elles sont en place. Malheureusement, la direction passe de moins en moins de temps dans les unités de production, ce qui réduit ses occasions d’observer le comportement, de promouvoir les bonnes pratiques et de corriger les comportements incorrects. Et comme la direction assume de plus en plus de responsabilités en dehors de ses fonctions fondamentales — formation et gestion du personnel — des problèmes de supervision peuvent survenir. « En particulier, il n’y a aucune supervision pour s’assurer que les chefs d’équipe vérifient que chaque employé a bien rempli les exigences de formation. Deux aides ont été embauchées, mais elles n’ont pas reçu la formation requise — introduction aux procédures standard et formation aux bonnes pratiques de fabrication (GMP) — comme le prévoient les procédures de formation de l’entreprise. » (GMP Trends, Inc., 01.12.2010)

Le nettoyage est une exigence cGMP. L’environnement doit être contrôlé pour éviter toute contamination particulaire ou microbienne du médicament, des composants d’emballage et des surfaces en contact avec le produit. La manière dont le nettoyage et le contrôle microbien (par exemple, produits, méthodes d’application et fréquence) sont effectués varie d’un site à l’autre, en partie en raison des différentes installations et exigences de production. Cependant, il existe des lignes directrices6,7 et des bonnes pratiques qui doivent être intégrées dans la stratégie de nettoyage et de contrôle microbiologique. Il existe également des pratiques qui ne sont pas appliquées de manière systématique ou qui ne sont pas toujours bien comprises. L’une d’elles est la rotation des désinfectants/sporicides. Même le terme a changé au cours de la dernière décennie. Autrefois, la rotation signifiait l’alternance de deux désinfectants à large spectre ayant une composition chimique similaire (par exemple, deux phénols ou deux ammoniums quaternaires). En faisant tourner deux formulations différentes avec des principes actifs similaires mais des propriétés chimiques ou physiques différentes (par exemple, pH, alcalinité), on peut lutter contre un spectre plus large de micro-organismes (bactéries, champignons, virus). Par ailleurs, cela minimise la formation de résidus problématiques issus de l’interaction de deux catégories chimiques différentes et potentiellement incompatibles (par exemple, phénols et ammoniums quaternaires). Actuellement, ce mode de rotation décrit ci-dessus reste prédominant, comme le montrent 483 observations récentes : « L’entreprise ne respectait pas les instructions écrites pour le nettoyage et la désinfection des salles blanches de classe 10 000 (ISO 7), dans la mesure où le personnel de production n’utilisait pas de désinfectants ou sporicides alternés pour les bassins et surfaces, comme le prévoit la procédure standard. » (GMP Trends, 15.08.2007) Étant donné qu’il devient de plus en plus important de lutter contre des organismes résistants tels que les spores fongiques et bactériennes, les programmes de rotation sont souvent complétés par un sporicide. Alterner un désinfectant de routine ou un désinfectant de routine avec un sporicide devient rapidement le modèle privilégié, et est intégré dans divers documents et recommandations réglementaires, notamment la norme 1072 (Disinfectants and Antiseptics) et la norme 32-NF27 de la US Pharmacopeial Convention (USP) : « Il est conseillé d’augmenter l’utilisation quotidienne de désinfectants bactéricides par l’ajout hebdomadaire (ou mensuel) d’un sporicide. L’utilisation quotidienne de sporicides n’est généralement pas recommandée, car ils peuvent attaquer l’équipement et poser des problèmes de sécurité en cas d’exposition prolongée du personnel. D’autres schémas de rotation des désinfectants peuvent être recommandés en fonction de l’analyse des données historiques de l’environnement. »

Le choix des désinfectants et des sporicides doit reposer sur leur efficacité scientifiquement prouvée contre le spectre d’organismes visé, ainsi que sur d’autres considérations importantes telles que la compatibilité avec le substrat et la sécurité du personnel. Il existe d’innombrables références8 fournissant des informations sur les mécanismes d’action des différentes substances chimiques contre les structures de divers micro-organismes. Ces documents peuvent aider à sélectionner les désinfectants et sporicides. Cependant, les références scientifiques et l’opinion courante lors du choix des produits ne dispensent pas les fabricants de la nécessité de valider leurs désinfectants et sporicides — et même l’alcool isopropylique — pour une utilisation dans leurs usines, contre des isolats environnementaux et dans des conditions réelles d’utilisation. « Les désinfectants pour la désinfection des surfaces dans les zones de traitement aseptique n’ont pas été suffisamment testés pour garantir qu’ils atteignent la désinfection microbienne souhaitée lors de l’utilisation conformément aux procédures opérationnelles standard (SOP) : a) Lors de l’étude de qualification, seules des surfaces en acier inoxydable et aucune autre surface dans la zone de traitement aseptique, comme le verre, le plastique ou les surfaces en époxy, ont été évaluées ; b) Lors de l’étude de qualification, des temps de contact plus longs que ceux prescrits par la SOP ont été utilisés ; c) Lors de l’étude de qualification, le désinfectant a été laissé en contact avec la surface de test pendant ... minutes, au lieu de simplement essuyer la surface comme le prévoit la SOP. » (GMP Trends, 01.05.2003)

Au-delà de l’efficacité antimicrobienne, le rôle des résidus de désinfectants et de produits de nettoyage dans le contrôle de l’environnement est devenu un problème urgent. La plupart de ces produits contiennent des composants non volatils qui restent sur la surface après l’évaporation de la partie volatile. Dans de nombreux cas, il s’agit de substances inertes, mais elles peuvent entraîner une altération optique et fonctionnelle de la surface (voir image 3). Par conséquent, il est conseillé d’évaluer l’impact de ces résidus sur les activités ultérieures de nettoyage et de surveillance environnementale. « Aucune évaluation n’a été réalisée pour s’assurer que les résidus de la solution de nettoyage n’affectent pas négativement les tests environnementaux et le prélèvement d’échantillons. » (Warning Letter, 02.07.2008) Il est donc recommandé d’intégrer une étape de rinçage supplémentaire dans les procédures de contrôle des salles blanches. Il convient de définir le produit à utiliser, la fréquence du rinçage et les méthodes d’application spécifiques. Si un autre liquide que l’eau distillée ou l’alcool isopropylique (qui ne laissent pas de résidus) doit être utilisé pour le nettoyage ou le rinçage, il faut prendre en compte la nature des résidus qu’il pourrait introduire. La fréquence d’application doit être déterminée en fonction d’une analyse risque-bénéfice. Un rinçage excessif avec de l’eau ou un autre agent, notamment après désinfection, peut, dans certains cas, compliquer la gestion microbiologique : d’une part, la dilution du désinfectant avant que le temps d’action requis ne soit atteint peut limiter son efficacité, et d’autre part, trop d’eau favorise la croissance microbienne.

Les fabricants de médicaments sont confrontés à de nombreux défis. Ils doivent s’assurer que les données de contrôle environnemental offrent une gestion suffisante pour éviter toute modification du produit, dans un environnement où la planification des locaux, le personnel et les pratiques de contrôle de la contamination peuvent encore contribuer aux problèmes de contrôle. Une approche holistique, prenant en compte toutes les composantes nécessaires au bon fonctionnement du système complexe, est la meilleure voie pour obtenir le contrôle que recherchent les fabricants et que les consommateurs méritent.

Références :
1. Ariely, Dan 2010. The Upside of Irrationality, HarperCollins Publishers p237-256.
2. Roumeliotis, Gregory, 05 Jul 2006, Rapport de la FDA éclaire les problèmes de Chiron. Outsourcing-Pharma.com
3. George, John, 17 janvier 2011, Un autre rappel de Johnson and Johnson. Philadelphia Business Journal.
4. Donlan, Rodney M. Biofilms and Device-Associated Infections. Emerging Infectious Diseases Vol.7, No. 2, mars-avril 2001
5. Glausiusz, Josie, Your body is a Planet. Discover Magazine juin 2007
6. United States Pharmacopeia, USP Disinfectants and Antiseptics, USP 32-NF27
7. Directives CE sur les bonnes pratiques de fabrication, Produits médicinaux pour usage humain et vétérinaire, Annexe 1, Fabrication de médicaments stériles, 25 novembre 2008 (rev.)
8. Block, Seymour S. 2001. Disinfection, Sterilization, and Preservation. 5e éd. Philadelphia, PA : Lippincott Williams & Wilkins p. 31-79.