Preventie van microbiële besmetting in farmaceutische en biotechnologische productiegebieden: een holistische aanpak voor het implementeren van robuuste controlemaatregelen.

Afbeelding 1: Wand met waterschade en schimmelvorming. (foto: Jim Polarine)

Afbeelding 2: Biofilmvorming in pijpen. (foto courtesy MSU)

Afbeelding 3 (desinfectantieresten op epoxyvloer)

Afbeelding 4 (desinfectantieresten op vinylvloer)

Een recent uitgekomen bestseller1 behandelt de vraag waarom een heel volk bereid is om enkele mensen in levensbedreigende situaties (bijvoorbeeld de Chileense mijnwerkers) te helpen, maar slechts weinig hulpbereidheid toont voor miljoenen die zich in vergelijkbare of zelfs grotere nood bevinden (bijvoorbeeld tsunami-slachtoffers). Dit mag irrationeel lijken, maar beschrijft treffend de moeilijkheden van mensen om op een abstract doel te werken dat gebaseerd is op concepten en verhoudingen die bijna onmogelijk te bevatten zijn. Het redden van een enkele persoon die zich recht voor je bevindt, is veel eenvoudiger uit te voeren dan het redden van miljoenen die in een ver land lijden. In dergelijke situaties neigen wij ertoe ons af te wenden, omdat we niet weten hoe we iets kunnen veranderen dat we niet begrijpen of kunnen zien. Dit fenomeen speelt ook een rol bij de controle van farmaceutische productiegebieden: We vragen mensen die in deze gebieden werken, uiterst voorzichtig te zijn en strenge procedures te volgen, die ontworpen zijn om te voorkomen dat een medicijn wordt verontreinigd door onzichtbare organismen die in miljoenen aanwezig zijn. Om het eenvoudig uit te drukken: Mensen die in delicate productieomgevingen werken, onderschatten vaak de invloed die zij als individuen kunnen uitoefenen op het beheer van een groot en complex systeem. Of op nog abstractere concepten zoals de volksgezondheid, die door slechte productiecontroles in gevaar kan worden gebracht, zoals recent de schaarste aan griepvaccins2 en product recalls3 hebben aangetoond.

De effectieve controle van farmaceutische productiegebieden vereist een holistische aanpak, waarbij de componenten worden geïdentificeerd en bewaakt die het belangrijkst zijn voor het succesvolle productieproces. Een holistisch concept houdt rekening met het gedrag van complexe systemen en is gebaseerd op een interdisciplinaire aanpak die sterk gericht is op meetwaarden om het gedrag van het systeem te begrijpen. De kritische componenten die onderzocht en bewaakt moeten worden om het productieproces te waarborgen, zijn de productiefaciliteit (constructie en staat), het personeel (opleiding en beheer) en microbiële controleprogramma's (producten en toepassing). In dit artikel worden alle drie de gebieden behandeld.

Aanval is de beste verdediging, vooral wanneer grote sommen geld en de volksgezondheid op het spel staan, wat niet overdreven is bij vaccins en andere biotechnologisch geproduceerde werkzame stoffen. In dit geval is volledige sterilisatie meestal geen optie. Daarom begint een sterke, offensieve aanpak met een robuuste faciliteitsplanning, waarbij werkzame stoffen en verpakkingscomponenten worden geïsoleerd van bronnen van contaminatie. Dit omvat onder andere passende barrières (bijvoorbeeld sluizen, duidelijke afbakening van gebieden), HVAC-capaciteiten (bijvoorbeeld om seizoensgebonden schommelingen in temperatuur en vochtigheid te beheersen), watercontrole (bijvoorbeeld plaatsing van afvoeren en watermonsters/monstervoorzieningen voor injectiewater, WFI), goed reinigbaar ontwerp (bijvoorbeeld gladde wanden, weinig obstakels) en de keuze van chemisch- en vochtbestendige bouwmaterialen (bijvoorbeeld 316L/1.4404 roestvrij staal, epoxyhars- of polymervloeren). Als onbeperkte tijd, middelen en expertise beschikbaar zijn, is het eenvoudig om een farmaceutische fabriek te ontwerpen die geoptimaliseerd is voor het voorkomen van productverontreinigingen. Vaak zijn de randvoorwaarden echter minder optimaal, waardoor de indeling en staat van de faciliteit vaak bijdragen aan microbiologische afwijkingen en in sommige gevallen tot productcontaminatie.

Zelfs roestvrij staal kan door overmatige blootstelling aan chemicaliën beschadigen en roesten. Vooral roest en gaten in het oppervlak vormen een aanzienlijke beschadiging en vormen in twee opzichten een uitdaging voor effectieve microbiologische controle: enerzijds bieden ze een habitat voor micro-organismen, anderzijds verhinderen ze dat reinigings- en decontaminatiemiddelen de microben en residuen bereiken en voldoende inwerktijd krijgen. Roestvrij staal is niet het enige oppervlak dat kan worden aangevallen: epoxyhars- en polymervloeren kunnen ook beschadigen door zwaar belopen of het verplaatsen van zware voorwerpen, en worden dan niet meer bestand tegen de effecten van sterke chemische blootstelling. Beide scenario's kunnen leiden tot ophoping van water en daarmee samenhangende microbiologische problemen zoals schimmel en bacteriegroei. Ernstige waterschade aan de structuur, bijvoorbeeld door lekkende daken of afwateringsproblemen, kunnen endemische schimmelproblemen (zie afbeelding 1) en bacteriënbesmetting veroorzaken. Afwateringsproblemen kunnen leiden tot de vorming van een biofilm (zie afbeelding 2), die aanzienlijke en terugkerende besmettingen met bacteriën en andere bacteriën kan veroorzaken doordat hij een verhoogde resistentie tegen antimicrobiële stoffen bezit4. Een ander aspect bij het ontwerp is het inplannen van voldoende barrières om het medicijnproductieproces af te schermen. Oudere faciliteiten of faciliteiten die oorspronkelijk niet voor deze toepassing waren ontworpen, hebben mogelijk geen optimaal barrièredesign. Bijvoorbeeld, de opslag of de toeleveringsruimte voor componenten is mogelijk niet ideaal gelegen om het ontsnappen van ongewenste deeltjes te voorkomen. In sommige gevallen is door structurele beperkingen geen eenrichtingsverkeer mogelijk. Beide situaties bemoeilijken de contaminatiecontrole en daarmee ook de controle van het productieproces.

De meest gebruikte aanpak om microbiologische problemen als gevolg van ontwerpfouten of schade aan de faciliteit te beperken, is het verhogen van het gebruik van antimicrobiële producten in concentratie, frequentie of beide. In sommige gevallen kunnen ook kortetermijnmaatregelen worden genomen, zoals het gebruik van uiterst agressieve chemicaliën zoals geconcentreerde bleekmiddel. Deze maatregelen leiden tot een onmiddellijke verbetering van de monitoringsgegevens, maar kunnen op lange termijn verdere schade veroorzaken en het beheer van de omgeving bemoeilijken. De beste oplossing voor een efficiënte controle is het herstellen of upgraden van de faciliteit, wat uiteraard gepaard gaat met hoge kosten. Het is echter altijd goedkoper dan de alternatieven, namelijk het achterhalen van de oorzaken van microbiologische afwijkingen of productverontreinigingen en het terugroepen van producten.

De grootste bedreiging bij de productie van geneesmiddelen komt van het personeel in aseptische productiegebieden. Dit betekent niet dat het personeel niet betrokken is, want de meeste mensen willen hun werk goed doen, maar ligt meer in de menselijke aard. Mensen zijn ongelooflijke bioreactoren: naar schatting5 is 90% van de cellen in het menselijk lichaam microbiologisch van aard. Zelfs met compacte opleidingsprogramma's lukt het vaak niet om ervoor te zorgen dat medewerkers zich in cleanrooms altijd aan goede aseptische praktijken houden. De meest voorkomende gedragsfouten hebben meer te maken met onoplettendheid dan met opzettelijke schending van de aseptische voorschriften. Het is bijvoorbeeld gemakkelijk dat iemand aan een wond krabt, zich afveegt aan de zweterige voorhoofd of niest. Opzettelijke afwijkingen van de standaardprocedure kunnen soms voorkomen, omdat men het risico op onacceptabele omgevingmetingen wil verminderen. Zo kan bijvoorbeeld door het besprenkelen van de handschoenen met steriel isopropylalcohol of het dragen van Tyvek-kleding vlak voor het aanbrengen van een coating, het risico op slechte resultaten worden vermeden, maar dit wordt nooit zonder meer geaccepteerd. Soms is het opzettelijk niet naleven van standaardprocedures en aseptische praktijken moeilijker te beoordelen. Tijdens een training enkele jaren geleden zei een medewerker dat ze een niet-goedgekeurd huishoudelijk afwasmiddel toevoegde aan de reinigingsoplossing voor de cleanroom, omdat het toegestane product niet genoeg schuim produceerde, wat volgens haar essentieel was voor een grondige reiniging (een misvatting die tijdens de training gemakkelijk kon worden rechtgezet). In dit voorbeeld waren de intenties goed, maar het gedrag was toch niet in overeenstemming met de goede productiepraktijken (cGMP). Dit bracht haar leidinggevenden in een lastige juridische positie en had in het ergste geval de werking van het desinfectiemiddel kunnen beïnvloeden en daarmee het medicijn in gevaar kunnen brengen.

Honderden manieren bestaan waarop een aseptische omgeving kan worden aangetast door de welbedoelende inspanningen van slecht opgeleid en onvoldoende bewaakt personeel. De beste manier om de operationele risico's door het personeel in deze gebieden te verminderen, is het opzetten van een robuust cGMP-opleidingsprogramma. Dit programma moet de geschiedenis van medicijnproductie laten zien en voorbeelden uit de praktijk gebruiken om te illustreren welke schade besmette medicijnen aan de gezondheid kunnen toebrengen. Iedereen kent wel iemand die op zijn minst tijdelijk farmaceutische producten gebruikt (bijvoorbeeld vaccins, chemotherapie). Als je ziet wat slechte productiecontrole een vriend, een geliefde of jezelf kan aandoen, wordt de boodschap persoonlijker en wordt de motivatie voor doordacht gedrag groter. Een basisopleiding in microbiologie, antimicrobiële chemie en reinigingstechnieken zorgt voor een beter naleven van de voorschriften door inzicht te geven in waarom bepaalde producten en omstandigheden worden gebruikt. Met andere woorden, door voorlichting wordt een groot, complex systeem, waarin miljoenen onzichtbare objecten moeten worden gecontroleerd, teruggebracht tot een niveau dat de cleanroommedewerker kan begrijpen en internaliseren. Deze medewerkersopleidingen moeten, zodra ze zijn ingevoerd, worden versterkt door regelmatige managementcontroles. Helaas brengt het management steeds minder tijd door in de productiehallen en heeft daardoor minder gelegenheid om gedrag te observeren, goed gedrag te stimuleren en fout gedrag te corrigeren. En omdat het management steeds meer taken buiten hun kernfunctie – personeelstraining en beheer – op zich neemt, kunnen toezichtproblemen ontstaan. "Vooral is er geen toezicht dat ervoor zorgt dat de ploegleiders controleren of elke medewerker volledig aan de opleidingsvereisten voldoet. Er zijn twee hulpkrachten aangenomen die echter niet de verplichte training hebben ontvangen – instructie over de standaardprocedures en introductie in de goede productiepraktijken (GMP) – zoals de opleidingsprocedures van het bedrijf voorschrijven." (GMP Trends, Inc., 01.12.2010)

Reiniging is een cGMP-vereiste. De omgeving moet worden gecontroleerd om een partikel- of microbiële verontreiniging van het medicijn, de verpakkingscomponenten en oppervlakken met productcontact te voorkomen. De wijze waarop reinigings- en microbiële controle (bijvoorbeeld producten, toepassingsmethoden en -frequentie) wordt uitgevoerd, verschilt per fabriek, wat deels te wijten is aan de verschillende installaties en productie-eisen. Er zijn echter richtlijnen6,7 en beste praktijken die in de strategie voor reiniging en microbiële controle moeten worden geïntegreerd. Er zijn ook praktijken die niet overal consistent worden toegepast of soms niet goed worden begrepen. Een daarvan is de rotatie van desinfectiemiddelen/sporicide. Zelfs de term is in het laatste decennium veranderd. Vroeger betekende rotatie het afwisselend gebruik van twee breed-spectrumdesinfectiemiddelen met vergelijkbare chemische samenstelling (bijvoorbeeld twee fenolen of twee quarternaire ammoniumverbindingen). Door het afwisselen van twee verschillende formuleringen met vergelijkbare werkzame stoffen en verschillende chemische of fysische eigenschappen (bijvoorbeeld pH-waarde, alkaliteit) kan een breder spectrum van micro-organismen (bacteriën, schimmels, virussen) worden bestreden. Tegelijkertijd wordt de ontwikkeling van problematische residuen uit de interactie van twee verschillende en mogelijk incompatibele chemische groepen (bijvoorbeeld fenolen en quarternaire ammoniumverbindingen) geminimaliseerd. Momenteel is de hierboven beschreven vorm van rotatie nog dominant, zoals 483 recente observaties hebben aangetoond: "Het bedrijf volgde de schriftelijke instructies voor reiniging en desinfectie van Class 10.000 (ISO 7)-cleanrooms niet volledig, omdat het productiemateriaal geen wisselende reinigings- en desinfectiemiddelen voor bakken en oppervlakken gebruikte, zoals de standaardprocedure voorschrijft." (GMP Trends, 15.08.2007) Nu het steeds belangrijker wordt om ook resistente organismen zoals sporen en bacteriële endosporen te bestrijden, worden rotatieprogramma's vaak aangevuld met een sporicide. Het afwisselen van routine-desinfectiemiddelen of het gebruik van een routine-desinfectiemiddel met een sporicide ontwikkelt zich snel tot het voorkeursmodel en is verankerd in verschillende toezichthoudende documenten en aanbevelingen, waaronder normen 1072 (Disinfectants and Antiseptics) en 32-NF27 van de US Pharmacopeial Convention (USP): "Het wordt aanbevolen om het dagelijkse gebruik van bacteriële desinfectiemiddelen aan te vullen met een wekelijkse (of maandelijkse) toepassing van een sporicide. Het dagelijks gebruik van sporicides wordt over het algemeen niet aanbevolen, omdat deze de apparatuur kunnen aantasten en potentiële veiligheidsproblemen kunnen veroorzaken bij langdurige blootstelling van het personeel. Andere rotatieschema's voor desinfectiemiddelen kunnen worden aanbevolen op basis van een beoordeling van de historische omgevingmetingen."

De keuze van desinfectiemiddelen en sporicides moet gebaseerd zijn op wetenschappelijk bewezen effectiviteit tegen het gewenste spectrum van organismen, evenals op andere belangrijke overwegingen zoals de compatibiliteit met het substraat en de veiligheid voor het personeel. Er zijn talloze referenties8 beschikbaar die informatie bieden over de werkingsmechanismen van verschillende chemicaliën tegen de structuren van diverse micro-organismen. Deze documenten kunnen helpen bij de selectie van desinfectiemiddelen en sporicides. Echter, de wetenschappelijk onderbouwde referenties en de gangbare mening bij de productkeuze ontslaan fabrikanten niet van de verplichting om hun desinfectiemiddelen en sporicides – en zelfs isopropylalcohol – te valideren voor gebruik in hun faciliteiten, en dat tegen omgevingsisolaten en onder daadwerkelijke gebruiksomstandigheden. "Desinfectiemiddelen voor oppervlakte-reiniging in aseptische verwerkingsgebieden zijn niet voldoende getest om te garanderen dat ze de gewenste microbiële decontaminatie bereiken bij gebruik volgens de SOP: a) Tijdens de kwalificatiestudie werden alleen oppervlakken van roestvrij staal beoordeeld en geen andere oppervlakken in het aseptische verwerkingsgebied zoals glas, kunststof en epoxygecoate oppervlakken; b) Bij de kwalificatiestudie werden langere inwerktijden gebruikt dan volgens SOP vereist; c) In de kwalificatiestudie liet men het desinfectiemiddel ... minuten inwerken op het testoppervlak, in plaats van het oppervlak slechts af te vegen zoals in de SOP is voorgeschreven." (GMP Trends, 01.05.2003)

Naast de microbiële werkzaamheid is de rol die residuen van desinfectie- en reinigingsmiddelen spelen bij de omgevingcontrole een dringend probleem geworden. De meeste desinfectie- en reinigingsmiddelen bevatten niet-vluchtige stoffen die op het oppervlak achterblijven nadat het vluchtige deel is verdampt. In veel gevallen gaat het om inert stoffen, die echter kunnen leiden tot visuele en functionele aantasting van het oppervlak (zie afbeelding 3). Daarom moeten de effecten van deze residuen worden beoordeeld in het kader van verdere reinigings- en omgevingsmonitoringsactiviteiten. "Er is geen beoordeling uitgevoerd om te garanderen dat de residuen van de reinigingsoplossing de omgevingsmetingen en monstername niet negatief beïnvloeden." (Warning Letter, 02.07.2008) Het wordt daarom aanbevolen om een nabehandeling/spoelstap in te bouwen in de controleprocedures voor cleanrooms. Daarbij moeten het gebruikte middel, de frequentie van nabehandeling/spoeling en speciale toepassingsmethoden worden vastgesteld. Als er iets anders dan gedestilleerd water of isopropylalcohol (beide achterlaten geen residuen) wordt gebruikt voor het afvegen/spoelen, moet rekening worden gehouden met de aard van de residuen die door dit middel worden geïntroduceerd. De frequentie van toepassing moet worden vastgesteld op basis van een risico-batenanalyse. Als te vaak wordt nagespoeld met water of een ander middel, vooral na desinfectie, kan dit de microbiële controle mogelijk bemoeilijken: enerzijds kan de optimale werking worden beperkt door verdunning van het desinfectiemiddel voordat de vereiste inwerktijd is bereikt, anderzijds bevordert te veel water de groei van kiemen.

Farmaceutische fabrikanten worden geconfronteerd met talloze uitdagingen. Ze moeten ervoor zorgen dat de omgevingsmeetgegevens voldoende controle bieden om productwijzigingen te voorkomen, en dat in een omgeving waar de indeling van de faciliteit, het personeel en de toegepaste contaminatiecontrolepraktijken nog steeds kunnen bijdragen aan controleproblemen. Een holistische aanpak die alle onderdelen omvat die nodig zijn voor het functioneren van het gehele complexe systeem, is de beste manier om de controle te verkrijgen die farmaceutische fabrikanten eisen en die consumenten verdienen.

Literatuur:
1. Ariely, Dan 2010. The Upside of Irrationality, HarperCollins Publishers p237-256.
2. Roumeliotis, Gregory, 05 Jul 2006, FDA report sheds light on Chiron's problems. Outsourcing-Pharma.com
3. George, John, 17 January 2011, Another Johnson and Johnson Recall. Philadelphia Business Journal.
4. Donlan, Rodney M. Biofilms and Device-Associated Infections. Emerging Infectious Diseases Vol.7, No. 2, March-April 2001
5. Glausiusz, Josie, Your body is a Planet. Discover Magazine June 2007
6. United States Pharmacopeia, USP Disinfectants and Antiseptics, USP 32-NF27
7. EC Guidelines to Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products, 25 November 2008 (rev.)
8. Block, Seymour S. 2001. Disinfection, Sterilization, and Preservation. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins p. 31-79.