Prevención de la contaminación microbiológica en áreas de fabricación farmacéutica y biotecnológica: un enfoque integral para la implementación de medidas de control robustas.

Imagen 1: Pared con daños por agua y presencia de moho. (foto de Jim Polarine)

Bild 2: Biofilmbildung in Rohren (Foto: MSU) / Imagen 2: Formación de biopelículas en tuberías. (foto cortesía de MSU)

Imagen 3 (residuos de desinfectante en suelo de resina epoxi)

Imagen 4 (residuos de desinfectante en suelo de vinilo)

Un bestseller publicado recientemente1 aborda la cuestión de por qué toda una nación está dispuesta a ayudar a unas pocas personas en situaciones de peligro de vida (por ejemplo, los mineros chilenos), pero muestra poca disposición a ayudar a millones que se encuentran en una situación de necesidad similar o incluso mayor (por ejemplo, víctimas de tsunamis). Esto puede ser irracional, pero describe con precisión las dificultades de las personas para trabajar hacia un objetivo abstracto que se basa en conceptos y relaciones que casi son imposibles de comprender. Rescatar a una sola persona que se encuentra justo delante de nosotros es mucho más fácil de realizar que salvar a millones que sufren en un país lejano. En tales situaciones, tendemos a alejarnos porque no sabemos cómo cambiar algo que no entendemos ni podemos ver. Este fenómeno también juega un papel en el control de las áreas de fabricación de medicamentos: Pedimos a las personas que trabajan en estos ámbitos que sean extremadamente cuidadosas y sigan estrictas procedimientos diseñados para evitar que un medicamento se contamine con organismos invisibles que existen en millones de ejemplares. Para expresarlo de manera sencilla: las personas que trabajan en áreas de producción delicadas tienden a subestimar la influencia que tienen como individuos en el control de un sistema grande y complejo. O en conceptos aún más abstractos como la salud pública, que puede verse comprometida por controles deficientes de producción, como lo han demostrado la reciente escasez de vacunas contra la gripe2 y los retiradas de productos3.

El control efectivo de las áreas de producción de medicamentos requiere un enfoque integral, en el que se identifiquen y supervisen los componentes más importantes para lograr un resultado de producción exitoso. Un concepto holístico considera el comportamiento de sistemas complejos y se basa en un enfoque interdisciplinario, que se centra en mediciones para entender el comportamiento del sistema. Los componentes críticos que deben ser investigados y vigilados para garantizar el resultado de la producción son la planta de producción (diseño y estado), el personal (capacitación y gestión) y los programas de control microbiológico (productos y aplicación). En este artículo se abordan los tres ámbitos.

La ofensiva es la mejor defensa, especialmente cuando están en juego grandes sumas y la salud pública, lo cual no es una exageración cuando se trata de vacunas y otros principios activos obtenidos mediante biotecnología. En estos casos, la esterilización final generalmente no es una opción. Por ello, un enfoque fuerte y ofensivo comienza con una planificación robusta de las instalaciones, en la que el principio activo y los componentes del envase estén aislados de las fuentes de contaminación. Esto incluye, entre otros, barreras adecuadas (por ejemplo, puertas de esclusa, delimitación clara del área), capacidades HVAC (por ejemplo, para gestionar variaciones estacionales de temperatura y humedad), controles de agua (por ejemplo, ubicación de desagües y puntos de muestreo/recogida de agua para inyección, agua para inyectables -WFI-), un diseño fácil de limpiar (por ejemplo, curvas suaves, pocos obstáculos) y la selección de materiales resistentes a productos químicos y humedad (por ejemplo, acero inoxidable 316L/1.4404, suelos de epoxi o polímeros). Cuando se dispone de tiempo, recursos y conocimientos ilimitados, es sencillo diseñar una planta de fabricación de medicamentos optimizada para prevenir contaminaciones del producto. Sin embargo, en la práctica, las condiciones suelen ser menos ideales, y la disposición y estado de la planta a menudo contribuyen a desviaciones microbiológicas y, en algunos casos, a contaminación del producto.

Incluso el acero inoxidable puede sufrir daños por exposición excesiva a productos químicos y comenzar a oxidarse. En particular, el óxido y los agujeros representan daños considerables en la superficie y plantean dos desafíos para un control microbiológico efectivo: por un lado, albergan microorganismos, y por otro, impiden que los productos de limpieza y descontaminación lleguen a los microbios y residuos, logrando un tiempo de exposición suficiente. El acero inoxidable no es la única superficie susceptible a ataques: también los suelos de epoxi y polímeros pueden dañarse por un uso intenso o por el peso de objetos pesados, y dejan de ser resistentes a los efectos de una exposición química fuerte. Ambos escenarios pueden conducir a acumulación de agua y problemas microbiológicos asociados, como moho y proliferación de bacterias. Daños importantes en la estructura, por ejemplo, por goteras o problemas de desagüe, pueden causar problemas endémicos de moho (ver Imagen 1) y presencia de bacterias. Los problemas de desagüe pueden dar lugar a la formación de biopelículas (ver Imagen 2), que pueden causar infecciones recurrentes por bacterias y otros microorganismos, debido a su alta resistencia a agentes antimicrobianos4. Otro aspecto en el diseño es la planificación de barreras suficientes para aislar el proceso de fabricación del medicamento. Las instalaciones antiguas o aquellas no diseñadas originalmente para este uso pueden no tener un diseño de barrera óptimo. Por ejemplo, el almacén o la sala de preparación de componentes puede no estar ubicada en un lugar ideal para evitar la fuga de partículas no deseadas. En algunos casos, debido a restricciones estructurales, no es posible establecer un flujo unidireccional. Ambas situaciones dificultan el control de la contaminación y, por tanto, también el control del proceso de fabricación de medicamentos.

El enfoque más común para frenar problemas microbiológicos derivados de errores de planificación o daños en la planta consiste en aumentar la concentración, frecuencia de aplicación o ambas, de productos antimicrobianos. En algunos casos, también se pueden emplear químico agresivos extremos, como lejía concentrada, a corto plazo. Estas medidas mejoran inmediatamente los datos de monitoreo, pero a largo plazo pueden causar más daños y dificultar el control del entorno de la planta. La mejor solución para un control eficiente es la reparación o modernización de la planta, lo cual, por supuesto, implica costos elevados. Sin embargo, sigue siendo más económico que las alternativas, como identificar las causas de desviaciones microbiológicas o contaminaciones del producto, o retirar lotes.

El mayor riesgo en la fabricación de medicamentos proviene del personal en áreas de producción asépticas. Esto no significa que los empleados no estén comprometidos, ya que la mayoría quiere hacer bien su trabajo, sino que está en la naturaleza humana. Las personas son bioreactores increíbles: se estima5 que el 90 % de las células en el cuerpo humano son de naturaleza microbiológica. Incluso con programas de capacitación compactos, a menudo no se logra que los empleados en salas limpias sigan siempre buenas prácticas asépticas. Los errores más frecuentes tienen más que ver con descuidos que con una intención deliberada de incumplir las normas asépticas. Por ejemplo, alguien puede rascarse una herida, frotarse la frente sudorosa o estornudar. Las desviaciones intencionales de los procedimientos estándar pueden ocurrir a veces, porque se busca reducir el riesgo de obtener datos ambientales inaceptables. Por ejemplo, rociar las manos con alcohol isopropílico estéril o con trajes Tyvek justo antes de aplicar la capa puede evitar resultados deficientes, aunque esto nunca se acepta oficialmente. A veces, la no conformidad intencionada con los procedimientos estándar y las prácticas asépticas es más difícil de detectar. En una capacitación hace unos años, una empleada dijo que mezclaba en la solución de limpieza aprobada para la sala limpia un detergente doméstico no autorizado, porque el producto aprobado no producía suficiente espuma, lo cual consideraba imprescindible para una limpieza exhaustiva (un error que se pudo aclarar fácilmente en la capacitación). En este ejemplo, las intenciones eran buenas, pero el comportamiento no cumplía con las normativas de buenas prácticas de fabricación (cGMP). Esto puso a sus supervisores en una situación legal difícil y, en el peor de los casos, podría haber afectado la eficacia del desinfectante y, por tanto, puesto en riesgo el medicamento.

Existen cientos de maneras en que un entorno aséptico puede ser comprometido por los esfuerzos bienintencionados de empleados no suficientemente capacitados y supervisados. La mejor forma de reducir los riesgos operativos del personal que trabaja en estos ámbitos es mediante una plataforma robusta de cGMP en el programa de capacitación. Esta plataforma debe mostrar la historia de la fabricación de medicamentos y usar ejemplos reales para ilustrar los daños que pueden causar los medicamentos contaminados a la salud. Todos conocen a alguien que, al menos en algún momento, ha utilizado productos farmacéuticos (por ejemplo, vacunas, quimioterapéuticos). Al ver lo que una mala control de producción puede hacer a un amigo, un ser querido o a uno mismo, el mensaje se vuelve más personal y el incentivo para comportarse de manera responsable aumenta. Una capacitación básica en microbiología, química antimicrobiana y técnicas de limpieza ayuda a mejorar el cumplimiento de las normas, creando conciencia de por qué se usan ciertos productos y condiciones. En otras palabras, mediante la educación se simplifica la comprensión de un sistema grande y complejo, en el que millones de objetos invisibles deben ser controlados, a un nivel que el personal de salas limpias pueda entender y asimilar. Estas capacitaciones deben reforzarse con controles gerenciales periódicos una vez implementadas. Lamentablemente, la dirección opera cada vez menos en las plantas de producción, lo que reduce la oportunidad de observar comportamientos, promover buenas prácticas y corregir errores. Además, a medida que la dirección asume más tareas fuera de sus funciones básicas —capacitación y gestión del personal—, pueden surgir problemas de supervisión. “En particular, no hay supervisión que garantice que los jefes de turno verifiquen que cada empleado cumple con los requisitos de capacitación en su totalidad. Se contrataron dos auxiliares que no recibieron la capacitación requerida —introducción a los procedimientos estándar y formación en buenas prácticas de fabricación (GMP)—, tal como lo exigen los procedimientos de capacitación de la empresa.” (GMP Trends, Inc., 01.12.2010)

La limpieza es un requisito cGMP. El entorno debe ser controlado para prevenir la contaminación particulada o microbiológica del medicamento, los componentes del envase y las superficies en contacto con el producto. La forma en que se realiza la limpieza y el control microbiológico (por ejemplo, productos, métodos y frecuencia de aplicación) varía de una planta a otra, en parte debido a las diferentes instalaciones y requisitos de producción. Sin embargo, existen guías6,7 y buenas prácticas que deben integrarse en la estrategia de limpieza y control microbiológico. También hay prácticas que no se aplican de manera uniforme o que a veces no se entienden correctamente. Una de ellas es la rotación de desinfectantes/esporizidas. Incluso el término ha cambiado en la última década. Antes, rotación significaba alternar entre dos desinfectantes de amplio espectro con composición química similar (por ejemplo, dos fenoles o dos compuestos de amonio cuaternario). La rotación de dos formulaciones diferentes con ingredientes activos similares y propiedades químicas o físicas distintas (por ejemplo, pH, alcalinidad) puede combatir un espectro más amplio de microorganismos (bacterias, hongos, virus). Al mismo tiempo, se minimiza la formación de residuos problemáticos por la interacción de dos categorías químicas diferentes y potencialmente incompatibles (por ejemplo, fenoles y amonios cuaternarios). Actualmente, la forma de rotación descrita anteriormente sigue siendo predominante, como indican 483 observaciones recientes: “La empresa no siguió las instrucciones escritas para la limpieza y desinfección de salas limpias Class 10,000 (ISO 7), en el sentido de que el personal de producción no utilizó desinfectantes y esporizidas rotativos para cubetas y superficies, como lo indica el procedimiento estándar.” (GMP Trends, 15.08.2007) Dado que cada vez es más importante combatir organismos resistentes como esporas fúngicas y bacterianas, los programas de rotación a menudo se complementan con un esporizida. Alternar entre desinfectantes rutinarios o uno rutinario y un esporizida se está convirtiendo rápidamente en el modelo preferido y está respaldado por diversos documentos y recomendaciones regulatorias, incluyendo las normas 1072 (Desinfectantes y antisépticos) y 32-NF27 de la US Pharmacopeial Convention (USP): “Se recomienda complementar el uso diario de desinfectantes bactericidas con la aplicación semanal (o mensual) de un esporizida. La aplicación diaria de esporizidas generalmente no se recomienda, ya que pueden dañar los equipos y presentar riesgos de seguridad para el personal por exposición prolongada. Otros esquemas de rotación de desinfectantes pueden ser recomendados en función de la revisión de datos históricos del entorno.”

La elección de desinfectantes y esporizidas debe basarse en la eficacia científicamente comprobada contra el espectro de organismos deseado, así como en otras consideraciones importantes como la compatibilidad con los sustratos y la seguridad del personal. Existen innumerables referencias8 que ofrecen información sobre los mecanismos de acción de diferentes productos químicos contra las estructuras de diversos microorganismos. Estos documentos pueden ayudar en la selección de desinfectantes y esporizidas. Sin embargo, las referencias basadas en evidencia científica y la opinión convencional en la selección de productos no eximen a los fabricantes de validar sus desinfectantes y esporizidas —y también el alcohol isopropílico— para su uso en sus plantas, contra aislamientos del entorno y en condiciones reales de uso. “Los desinfectantes utilizados para la limpieza de superficies en áreas de procesamiento aséptico no fueron suficientemente evaluados para garantizar que alcanzaran la descontaminación microbiológica deseada cuando se usaron según los procedimientos estándar (SOP): a) En el estudio de calificación, solo se evaluaron superficies de acero inoxidable y no otras superficies en el área de procesamiento aséptico, como vidrio, plástico y superficies epoxi; b) En el estudio de calificación, se emplearon tiempos de contacto mayores a los especificados en el SOP; c) En el estudio de calificación, se dejó actuar el desinfectante ... minutos en la superficie de prueba, en lugar de simplemente limpiar la superficie como indica el SOP.” (GMP Trends, 01.05.2003)

Más allá de la eficacia microbiológica, el papel que desempeñan los residuos de desinfectantes y productos de limpieza en el control del entorno se ha convertido en un problema apremiante. La mayoría de los desinfectantes y productos de limpieza contienen ingredientes no volátiles que permanecen en la superficie después de que el componente volátil se ha evaporado. En muchos casos, se trata de sustancias inertes que pueden causar daños visuales y funcionales en la superficie (ver Imagen 3). Por ello, se deben evaluar los efectos de estos residuos en actividades posteriores de limpieza y monitoreo ambiental. “No se realizó una evaluación para garantizar que los residuos de la solución de limpieza no afectaran negativamente las pruebas ambientales y la toma de muestras.” (Warning Letter, 02.07.2008) Por ello, se recomienda incorporar un paso adicional de enjuague o aclarado en los procedimientos de control de salas limpias. Esto implica definir el producto a usar, la frecuencia del enjuague y los procedimientos específicos de aplicación. Si se desea limpiar o enjuagar con algo distinto al agua destilada o alcohol isopropílico (que no dejan residuos), se debe considerar el tipo de residuos que puede dejar ese producto. La frecuencia de aplicación debe determinarse mediante una evaluación de riesgos y beneficios. Un enjuague o aclarado demasiado frecuente con agua u otro producto, especialmente después de la desinfección, puede dificultar aún más el control microbiológico: por un lado, la dilución del desinfectante antes de que se alcance el tiempo de contacto necesario puede limitar su eficacia, y por otro, demasiado agua puede promover el crecimiento de microorganismos.

Los fabricantes de medicamentos enfrentan múltiples desafíos. Deben garantizar que los datos ambientales proporcionen un control suficiente para prevenir cambios en el producto, en un entorno donde la planificación del espacio, el personal y las prácticas de control de contaminación aún pueden contribuir a problemas de control. Un enfoque integral que considere todas las partes necesarias para el funcionamiento del sistema complejo es la mejor manera de lograr el control que exigen los fabricantes y que los consumidores merecen.

Referencias bibliográficas:
1. Ariely, Dan 2010. The Upside of Irrationality, HarperCollins Publishers p237-256.
2. Roumeliotis, Gregory, 05 Jul 2006, Informe de la FDA arroja luz sobre los problemas de Chiron. Outsourcing-Pharma.com
3. George, John, 17 de enero de 2011, Otro retiro de Johnson y Johnson. Philadelphia Business Journal.
4. Donlan, Rodney M. Biofilms and Device-Associated Infections. Emerging Infectious Diseases Vol.7, No. 2, marzo-abril 2001
5. Glausiusz, Josie, Tu cuerpo es un planeta. Discover Magazine junio 2007
6. United States Pharmacopeia, USP Disinfectants and Antiseptics, USP 32-NF27
7. Directrices de la UE para las Buenas Prácticas de Fabricación, Productos medicinales para uso humano y veterinario, Anexo 1, Fabricación de productos medicinales estériles, 25 de noviembre de 2008 (revisión)
8. Block, Seymour S. 2001. Disinfection, Sterilization, and Preservation. 5ª ed. Filadelfia, PA: Lippincott Williams & Wilkins p. 31-79.