Étude sur les cellules de levure : découverte d'une protéine qui initie la mort cellulaire – un processus similaire également chez les cellules humaines ?

Professeur Dr. Johannes Herrmann (à gauche), SreeDivya Saladi et Felix Boos. (Photo : Koziel/TUK)

Lorsque des cellules meurent, elles déclenchent la mort cellulaire. Chez les êtres vivants supérieurs, cela est assuré de manière à ce que l'ensemble de l'organisme ne subisse pas de dommages. Mais il existe également ce mécanisme chez les unicellulaires. Pourquoi cela n'était-il pas encore clair jusqu'à présent ? Des chercheurs de Kaiserslautern ont maintenant trouvé une solution. Ils ont découvert chez les cellules de levure une protéine qui existe sous deux formes. Dans les cellules saines, elle agit comme une enzyme, mais en cas de défaillance, elle déclenche la mort cellulaire. Chez les cellules humaines, le processus pourrait fonctionner de manière similaire. D'un point de vue évolutionnaire, cela a du sens, car cela permet de trier les cellules chez les unicellulaires, qui ne sont pas « adaptées » ou « en forme ». L'étude a été publiée dans la revue spécialisée « Molecular Cell ».

Chaque organisme est composé de cellules. Que ce soit chez les humains, les animaux ou les plantes – leur structure et leur fonction sont très similaires. Cependant, par exemple, les cellules de la muqueuse buccale ne vivent que quelques jours et sont constamment remplacées, tandis que la plupart des cellules nerveuses nous accompagnent toute notre vie et peuvent atteindre 80 ou 90 ans. « Lorsqu'elles meurent, les cellules déclenchent généralement un programme spécifique, que les spécialistes appellent apoptose », explique le professeur Dr. Johannes Herrmann, qui dirige le département de biologie cellulaire à l'Université technique de Kaiserslautern (TUK).

Ce programme de « suicide » garantit que les cellules mourantes n'ont pas d'effets nocifs pour l'ensemble de l'organisme. « Depuis longtemps, il est connu que les cellules qui doivent céder la place à d'autres lors du développement embryonnaire sont éliminées par apoptose », poursuit-il. En revanche, on comprend peu pourquoi des organismes unicellulaires comme la levure ont un tel programme, qui ressemble aussi en grande partie à celui des humains et des animaux. Les unicellulaires ne connaissent pas de développement embryonnaire et il n'y a pas de remodelage tissulaire ici.

SreeDivya Saladi et Felix Boos, qui travaillent dans l'équipe de Herrmann, ont maintenant trouvé une explication à l'importance fondamentale de la mort cellulaire. Boos, qui a étudié les mathématiques et la biologie à Kaiserslautern avant sa thèse, s'est intéressé, en tant que doctorant, à la durée de vie des protéines dans les cellules de la levure de boulangerie. « Nous utilisons cet organisme unicellulaire comme modèle de test », explique le doctorant, « car il présente de nombreuses similitudes avec les cellules humaines. »

Boos a utilisé une nouvelle méthode permettant de mesurer la durée de vie de centaines de protéines simultanément. La spectrométrie de masse est employée, permettant d'identifier précisément les protéines – un peu comme une empreinte digitale qui ne peut être attribuée qu'à une seule personne. L'attention principale de Boos porte sur les protéines des mitochondries, les centrales énergétiques de nos cellules. « La science connaît assez bien leur fabrication, mais jusqu'à présent, très peu sur leur dégradation », explique Boos. Lors de son analyse, il a constaté que les protéines étaient dégradées de manière assez lente et très régulière. Cependant, il y avait quelques exceptions. Une protéine en particulier a attiré son attention. « La protéine Nde1 est dégradée particulièrement rapidement », poursuit-il. « Il semble qu'une grande partie de cette protéine soit rapidement éliminée peu après sa formation. Nous voulions comprendre ce qui explique cette durée de vie exceptionnellement courte. »

Les travaux ont été poursuivis par sa collègue SreeDivya Saladi. La doctorante a découvert que cette protéine possède, en plus d'une fonction connue, une autre fonction. « C'est une enzyme, qui est importante pour la respiration », explique-t-elle. « Mais elle peut aussi déclencher la mort cellulaire. » La chercheuse s'est alors penchée sur la question de savoir pourquoi cette protéine est toxique pour la cellule. Il s'est avéré qu'elle existe sous deux formes. « Dans les cellules saines, elle sert principalement d'enzyme », explique la chercheuse. Cependant, dans les cellules où les mitochondries ne fonctionnent pas correctement, la situation est différente. « Il existe une seconde variante. Ces protéines ne se trouvent pas, comme la version saine, à l'intérieur des mitochondries, mais à leur surface », explique-t-elle. Dans les cellules saines, cette variante de surface est rapidement dégradée. « Cela explique aussi le taux élevé de dégradation de la protéine », ajoute Boos. « Dans les cellules défectueuses, ce n'est pas le cas. Elles s'accumulent, ce qui conduit à la mort de la cellule », poursuit Saladi.

« L'évolution a ainsi mis en place un mécanisme de sélection sophistiqué, qui garantit que les cellules présentant des défauts sont intentionnellement éliminées », résume Herrmann. Cela est notamment important chez les unicellulaires, lorsque les cellules croissent par fermentation. « Beaucoup de fonctions des mitochondries ne sont pas nécessaires dans ce cas », poursuit le professeur. « Les cellules moins performantes, donc moins adaptées aux conditions, sont ainsi triées. Cela explique aussi pourquoi les unicellulaires utilisent l'apoptose. »

Chez les animaux et chez l'homme, il existe également une protéine similaire. « On sait depuis longtemps qu'elle peut déclencher la mort cellulaire chez l'humain », explique le professeur de Kaiserslautern. Jusqu'à présent, il n'était pas clair dans quelles conditions et dans quel but cela se produit. Si le mécanisme décrit ci-dessus fonctionne également chez l'humain, cela reste à confirmer par d'autres études. Cependant, les similitudes entre les types de cellules sont très importantes, « c'est pourquoi nous pensons avoir découvert une nouvelle fonction générale de l'apoptose, qui permet de sélectionner les cellules en fonction de leur fonction », conclut Herrmann.

La doctorante SreeDivya Saladi a travaillé pendant trois ans dans le groupe de recherche du professeur Herrmann. Elle est maintenant de retour en Inde pour poursuivre ses recherches sur le rôle des mitochondries.

L'étude a été publiée dans la revue spécialisée renommée « Molecular Cell » : « The NADH dehydrogenase Nde1 executes cell death after integrating signals from metabolism and proteostasis on the mitochondrial surface »
DOI : https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.09.027

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Felix Boos
Département de biologie cellulaire
E-mail : fboos[at]rhrk.uni-kl.de
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Prof. Dr. Johannes Herrmann
Département de biologie cellulaire
E-mail : hannes.herrmann[at]biologie.uni-kl.de
Tél. : 0631 205-2406