Studie naar gistcellen: Eiwit ontdekt dat celdood inleidt – vergelijkbaar proces ook bij menselijke cellen?

Professor Dr. Johannes Herrmann (links), SreeDivya Saladi en Felix Boos. (Foto: Koziel/TUK)

Wanneer cellen sterven, zetten ze het celdoodproces in gang. Bij hogere organismen wordt ervoor gezorgd dat het hele organisme geen schade oploopt. Maar ook bij eencellige organismen bestaat dit mechanisme. Waarom dit tot nu toe onduidelijk was. Onderzoekers uit Kaiserslautern hebben nu een oplossing gevonden. Ze hebben bij gistcellen een eiwit ontdekt dat in twee vormen voorkomt. In gezonde cellen fungeert het als enzym, bij defecten initieert het de celdood. Ook bij menselijke cellen zou het proces vergelijkbaar kunnen werken. Vanuit evolutionair oogpunt is dit logisch, omdat zo bij eencellige organismen cellen worden uitgesorteerd die niet 'fit' zijn, dus niet aangepast. De studie is gepubliceerd in het vakblad 'Molecular Cell'.

Elk organisme bestaat uit cellen. Of het nu mensen, dieren of planten zijn – qua opbouw en functie zijn ze zeer vergelijkbaar. Terwijl bijvoorbeeld de cellen van het mondslijmvlies slechts enkele dagen leven en voortdurend worden vervangen, blijven de meeste zenuwcellen ons hele leven bij ons en worden dus 80 of 90 jaar oud. 'Wanneer cellen sterven, starten ze meestal een speciaal programma dat experts apoptose noemen,' zegt professor Dr. Johannes Herrmann, die het vakgebied voor celbiologie aan de Technische Universiteit Kaiserslautern (TUK) leidt.

Dit 'zelfmoord'-programma zorgt ervoor dat de stervende cellen geen schadelijke gevolgen voor het hele organisme hebben. 'Het is al lang bekend dat cellen die tijdens de embryonale ontwikkeling andere structuren moeten laten wijken, via apoptose worden verwijderd,' vervolgt hij. Wat minder begrepen wordt, is waarom ook eencellige organismen zoals gistcellen zo'n programma hebben dat nog grotendeels overeenkomt met dat van mensen en dieren. Eencellige organismen hebben geen embryonale ontwikkeling en er is ook geen weefselherbouw.

SreeDivya Saladi en Felix Boos, die in Herrmanns team onderzoek doen, hebben nu een verklaring gevonden voor de fundamentele betekenis van celdood. Boos, die voor zijn promotie wiskunde en biologie in Kaiserslautern heeft gestudeerd, hield zich als promovendus bezig met de levensduur van eiwitten in cellen van bakergist. 'We gebruiken deze eencellige organisme als testmodel,' zegt de promovendus, 'omdat hij qua eigenschappen veel op menselijke cellen lijkt.'

Boos heeft een nieuwe methode gebruikt waarmee het mogelijk is om de levensduur van honderden eiwitten gelijktijdig te meten. Daarbij wordt gebruikgemaakt van massaspectrometrie, waarmee eiwitten nauwkeurig kunnen worden geïdentificeerd – vergelijkbaar met een vingerafdruk die slechts aan één persoon kan worden toegeschreven. Zijn hoofdfocus ligt op eiwitten van de mitochondriën, de krachtcentrales van onze cellen. 'Over hun productie weet de wetenschap vrij veel, maar over hun afbraak tot nu toe heel weinig,' zegt Boos. Bij zijn analyse zag hij dat de eiwitten vrij langzaam en zeer gelijkmatig werden afgebroken. Maar er waren een paar uitzonderingen. Vooral één eiwit had zijn interesse gewekt. 'Het eiwit Nde1 wordt bijzonder snel afgebroken,' vervolgt hij. 'Blijkbaar wordt een behoorlijk deel ervan kort na vorming meteen weer verwijderd. We wilden weten wat het met deze uitzonderlijk korte levensduur te maken heeft.'

Het werk werd voortgezet door zijn collega SreeDivya Saladi. De promovenda ontdekte dat het eiwit naast een bekende functie nog een andere heeft. 'Het is een enzym dat belangrijk is voor de ademhaling,' zegt ze. 'Maar het kan ook de celdood in gang zetten.' De onderzoekster is nu op zoek gegaan naar de vraag waarom het toxisch is voor de cel. Daarbij bleek dat het in twee vormen voorkomt. 'In gezonde cellen dient het vooral als enzym,' zegt de onderzoekster. 'In cellen waarin de mitochondriën niet goed functioneren, is dat anders. Hier is er een tweede variant. Deze eiwitten bevinden zich niet, zoals de gezonde versie, in het binnenste van de mitochondriën, maar op het oppervlak van de mitochondriën,' legt ze uit. In gezonde cellen wordt deze oppervlaktevariant snel afgebroken. 'Dit verklaart ook de hoge afbraaksnelheid van het eiwit,' vult Boos aan. 'In defecte cellen is dat echter niet het geval. Ze hopen zich op, wat leidt tot het afsterven van de cel,' vervolgt Saladi.

'De evolutie heeft daarmee een uitgekiend selectiemechanisme voortgebracht, dat ervoor zorgt dat cellen met defecten doelbewust worden geëlimineerd,' vat Herrmann samen. Dit is bijvoorbeeld belangrijk bij eencellige organismen, wanneer de cellen door gisting groeien. 'Veel functies van de mitochondriën worden hierbij helemaal niet gebruikt,' aldus de professor. 'Cellen die minder fit zijn, dus minder goed zijn aangepast aan de omstandigheden, worden op die manier uitgesorteerd. Zo verklaart zich ook waarom eencellige organismen apoptose gebruiken.'

Ook bij dieren en mensen bestaat een vergelijkbaar eiwit. 'Het is al lang bekend dat het bij mensen de celdood kan veroorzaken,' zegt de Kaiserslauterer professor. Tot nu toe was echter onduidelijk onder welke omstandigheden en voor welk doel dit gebeurt. Of het hierboven beschreven mechanisme bij mensen precies hetzelfde werkt, moet nog verder worden onderzocht. De parallellen tussen de celtypen zijn echter zeer groot, 'daarom vermoeden wij dat wij een nieuwe algemene functie van apoptose hebben ontdekt, die cellen selecteert op basis van hun functie,' aldus Herrmann.

De promovenda SreeDivya Saladi deed drie jaar onderzoek in de werkgroep van professor Herrmann. Inmiddels is ze weer in India om de rol van mitochondriën verder te bestuderen.

De studie is gepubliceerd in het gerenommeerde vakblad 'Molecular Cell': 'The NADH dehydrogenase Nde1 executes cell death after integrating signals from metabolism and proteostasis on the mitochondrial surface'
DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.09.027

Beantwoord vragen:

Felix Boos
Vakgebied celbiologie
E-mail: fboos[at]rhrk.uni-kl.de
Tel.: 0631 205-2409

Prof. Dr. Johannes Herrmann
Vakgebied celbiologie
E-mail: hannes.herrmann[at]biologie.uni-kl.de
Tel.: 0631 205-2406