Robotergestützte Automatisierung unter sterilen Bedingungen

Insgesamt zehn Stäubli Stericlean-Roboter übernehmen das automatisierte Be- und Entladen der Gefriertrocknungsanlagen unter Sterilbedingungen. (Bildrechte: @ Vetter Pharma International GmbH)

Die Stäubli Roboter gehen bei der Handhabung der Vials mit äußerster Präzision zu Werke. (Bildrechte: @ Vetter Pharma International GmbH)

Die Anlagen werden von einer Seite beladen und auf der anderen entladen. Diese Aufgabe übernimmt jeweils ein Roboter, der die Rahmen mit Vials greift. (Bildrechte: @ Vetter Pharma International GmbH)

Die neueste Lyophilisierungs-Abfülllinie des Pharmadienstleisters Vetter setzt Maßstäbe bei den Hygienestandards. Zehn Stäubli Stericlean-Roboter, entwickelt für den Einsatz in der Pharma-Produktion, übernehmen das automatisierte Be- und Entladen der Gefriertrocknungsanlagen unter Sterilbedingungen.

Mit der Gefriertrocknung oder Lyophilisation steht den Herstellern von Pharmazeutika ein Verfahren zur Verfügung, das die Haltbarkeit von Medikamenten verlängern. Das Prinzip: Einem flüssigen und schon in Injektionssystemen abgefüllten Wirkstoff wird unter Vakuum Wasser entzogen. Das geschieht zumeist in einem langsamen Prozess, damit die Molekülstruktur des Wirkstoffs nicht beschädigt wird, und es erfolgt mit definierten Temperaturkurven sowie unter Vakuum. Am Ende des Gefriertrocknungsprozesses entsteht ein fester Wirkstoff in Pulverform mit längerer Haltbarkeit und sehr guter Transportfähigkeit, der vor Gebrauch bedarfsweise wieder verflüssigt wird.

Für den Pharmadienstleister Vetter mit Hauptsitz in Ravensburg ist die Lyophilisation ein erprobtes Verfahren. Das Unternehmen betreibt in mehreren Werken Produktionsanlagen mit anschließender Gefriertrocknung. Bei der Planung solcher Anlagen greift Vetter in hohem Maße auf eigenes Know-how zurück. Der Gefriertrockner selbst wird zugekauft, ebenso die Robotik, aber die Systemintegration erledigt die Vetter-eigene Automatisierungstechnik.

Dringend empfohlen: Automatisches Be- und Entladen

Dass der Automationsgrad in diesem und auch in anderen Produktionsbereichen hoch ist, hat seinen Grund nicht nur im Streben nach hoher Prozesseffizienz und Produktivität. Mindestens ebenso wichtig ist die Notwendigkeit des keimfreien Arbeitens, die sehr viel sicherer gewährleistet ist, wenn die Prozesse ohne menschliches Eingreifen erfolgen.

So fordern es auch die einschlägigen regulatorischen Richtlinien für die Produktion von Medikamenten. Dr. Arne Schröder, Abteilungsleiter Produktionssysteme bei Vetter: „Der seit 2023 geltende Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens sagt ganz klar: Das automatische Verschließen von Vials unter aseptischen Sterilbedingungen – und eben das ist Teil des Prozesses beim Lyophilisieren – ist ´highly recommended´.“ Dieser dringenden Empfehlung folgt die Branche, und das mit gutem Grund: Ein einziger in den Prozess eingeschleppter Keim kann weitreichende Folgen haben – bis hin zum kompletten Verlust wertvoller Chargen.

Im Zentrum: Vier flexibel steuerbare Gefrieranlagen

Bei der neusten Vetter-Abfülllinie sind in das Layout des Reinraums vier Gefriertrockner integriert. Sie befinden sich zwischen den zwei Reinräumen der Vial-Abfüllung und der Vial-Verschließung. Weil in ihnen verschiedene Wirkstoffe lyophilisiert werden, lassen sich die zentralen Betriebsparameter in einem breiten Spektrum anpassen. Die Gefriertemperatur variiert von -10 bis -50 Grad C und die Zeit bis zum Erreichen der Zieltemperatur von 36 bis 140 Stunden. Dr. Arne Schröder: „Insbesondere komplexe Wirkstoffe wie monoklonale Antikörper müssen sehr langsam gefriergetrocknet werden, sonst kann es zu Beschädigungen kommen.“

Je nach Vial-Größe kann ein Gefriertrockner bei dieser Produktionsanlage bis zu 96.000 Einheiten pro Charge lyophilisieren. Bis zu 500 Vials befinden sich auf einer Transportplatte, die Teil eines von Vetter entwickelten Transportsystems mit „Specific loading pattern“ ist: Ähnlich wie Puzzleteile greifen die Edelstahlrahmen der Transportplatten in andere Rahmen, so dass die Stäubli-Roboter diese sowohl einzeln als auch zu mehreren handhaben können. Das vereinfacht vor allem das Entladen.

Zehn Roboter für hygienesensible Anwendungen

Für die Be- und Entladung der Gefriertrockner haben die Planer von Vetter – wie in Annex 1 des EU GMP-Leitfadens empfohlen – eine automatisierte Lösung entwickelt. Die Anlagen werden von einer Seite beladen und auf der anderen entladen. Diese Aufgabe übernimmt jeweils ein Roboter, der die Rahmen mit Vials greift. Zu diesen acht unmittelbar an den Anlagen angeordneten Robotern kommen noch zwei, die den Transport der Rahmen vor der Beladung und nach der Entladung übernehmen.

Bei der Auswahl der Roboter stand ein Faktor im Zentrum: die Einsatzfähigkeit in einer sterilen, hygienesensiblen Umgebung. Aufgrund der bereits Jahrzehnte langen Zusammenarbeit war die Entscheidung einfach. Vetter setzt hier Stäubli Roboter der Stericlean-Serie ein, die für genau diese Bedingungen entwickelt wurden. „Vetter ist für seine hohen Standards an Qualität und Prozesssicherheit bekannt. Daher freut es uns sehr, dass das Unternehmen seit vielen Jahren auf unsere Robotersysteme vertraut“, so Tobias Resch, Key Account Manager Pharma bei Stäubli Robotics.

Die Stericlean-Sechsachser ermöglichen den Einsatz unter aseptischen Bedingungen. Die hermetisch abgedichteten Roboter arbeiten zuverlässig in Reinräumen der Klasse A nach GMP, und sie sind geeignet für die regelmäßige gründliche Reinigung z.B. mit vaporisiertem Wasserstoffperoxid (H2O2).

Hygienegerechte Anlagenplanung

Was bei den acht Stericlean-Robotern vom Typ TX2-160 für die Be- und Entladung der Gefriertrockner auffällt, ist ihre außermittige Anordnung. Normalerweise würden für diese Aufgabe kleinere Roboter der Modellreihe TX2-90 ausreichen – wenn da nicht die pharma-typischen Bedingungen der Sterilität gelten würden. Dr. Arne Schröder: „Für diese Anwendung gelten die Anforderungen der Reinraumklasse A. Das heißt: Wir brauchen einen unidirektionalen Luftstrom, und die Roboter dürfen diesen Luftstrom weder beeinträchtigen noch für Verwirbelungen sorgen. Deshalb ist der Standblock der Stericlean-Roboter neben den Anlagen angeordnet, was die Investition in Sechsachser mit größerer Reichweite erfordert.“

Wichtig aus Sicht der Hygiene sind für Vetter auch die Faktoren Service und Lebensdauer der Roboter: „Wenn ein Roboter ungeplant ausfallen sollte, könnte das zum Verlust der gesamten Charge führen. In unseren Werken sind Stäubli-Roboter bekannt für lange Lebensdauer und hohe Anlagenverfügbarkeit. Das ist ein weiterer Grund, aus dem wir uns für die Stericlean-Roboter entschieden haben.“

Beste Ergebnisse beim Hygiene-Monitoring

Vetter stellt generell sehr hohe Anforderungen an die Keimfreiheit und deren Nachweis. Dr. Arne Schröder: „Bei jeder Charge platzieren wir Agar-Schalen an kritischen Stellen, die wir anschließend mikrobiologisch auswerten. Erst wenn hier das O.K. gegeben wird, geben wir die Charge für den Kunden frei.“ 

Seit der Inbetriebnahme der Anlage im Jahr 2020 gab es bei insgesamt rund 21.000 solcher Tests keine einzige Auffälligkeit. „Das ist ein sehr großer Erfolg, der auch darauf beruht, dass sich kaum Personal im sterilen Bereich aufhält.“ Somit leisten die Stericlean-Roboter hier einen entscheidenden Beitrag zur sterilen Medikamentenherstellung nach höchsten Hygienestandards.