Robotgestuurde automatisering onder steriele omstandigheden

In totaal nemen tien Stäubli Stericlean-roboters het geautomatiseerde beladen en ontladen van de vriesdrooginstallaties onder steriele omstandigheden over. (Beeldrechten: @ Vetter Pharma International GmbH)

De Stäubli-robots werken met uiterste precisie bij het hanteren van de vials. (Beeldrechten: @ Vetter Pharma International GmbH)

De systemen worden aan de ene kant geladen en aan de andere kant gelost. Deze taak wordt telkens uitgevoerd door een robot die de kasten met vials grijpt. (Beeldrechten: @ Vetter Pharma International GmbH)

De nieuwste lyofilisatie- en vullijn van de farmadienstverlener Vetter zet de standaard op het gebied van hygiëne. Tien Stäubli Stericlean-robots, ontwikkeld voor gebruik in de farmaceutische productie, nemen het geautomatiseerde beladen en ontladen van de vriesdrogers onder steriele omstandigheden over.

Met lyofilisatie of lyofilisatie beschikken farmaceutische producenten over een proces dat de houdbaarheid van medicijnen verlengt. Het principe: een vloeistof, die al in injectiesystemen is afgevuld, wordt onder vacuüm water onttrokken. Dit gebeurt meestal in een langzaam proces, zodat de moleculaire structuur van de werkzame stof niet wordt beschadigd, en wordt uitgevoerd met gedefinieerde temperatuurcurves en onder vacuüm. Aan het einde van het lyofilisatieproces ontstaat een vaste werkzame stof in poedervorm met een langere houdbaarheid en zeer goede transporteerbaarheid, die vóór gebruik indien nodig weer wordt vloeibaar gemaakt.

Voor de farmadienstverlener Vetter, met hoofdkantoor in Ravensburg, is lyofilisatie een beproefd proces. Het bedrijf beschikt in meerdere fabrieken over productielijnen met daaropvolgende lyofilisatie. Bij de planning van dergelijke installaties maakt Vetter in hoge mate gebruik van eigen knowhow. De vriesdrogers zelf worden ingekocht, evenals de robotica, maar de systeemintegratie wordt verzorgd door de eigen automatiseringstechniek van Vetter.

Dringend aanbevolen: automatische belading en ontlasting

Dat het automatiseringsniveau in deze en andere productiegebieden hoog is, heeft niet alleen te maken met de drang naar hoge procesefficiëntie en productiviteit. Minstens zo belangrijk is de noodzaak van hygiënisch werken, dat veel veiliger wordt gewaarborgd wanneer de processen zonder menselijke tussenkomst plaatsvinden.

Zo eisen ook de relevante regelgevende richtlijnen voor de productie van medicijnen. Dr. Arne Schröder, hoofd productie systemen bij Vetter: „De sinds 2023 geldende annex 1 van de EU-GMP-richtlijn zegt heel duidelijk: Het automatische afsluiten van vials onder aseptische steriele omstandigheden – en dat is onderdeel van het proces bij lyofilisatie – wordt ‘highly recommended’.” Deze dringende aanbeveling wordt door de branche gevolgd, en dat met goede reden: Een enkele kiem die in het proces wordt ingebracht, kan verstrekkende gevolgen hebben – tot en met het volledig verlies van waardevolle batches.

In het centrum: vier flexibel bedienbare vriesinstallaties

Bij de nieuwste Vetter-vullijn zijn vier lyofilisatoren geïntegreerd in het layout van de cleanroom. Ze bevinden zich tussen de twee cleanrooms voor de vials en de vial-afsluiting. Omdat in deze lyofilisatoren verschillende werkzame stoffen worden lyofilisatie, kunnen de centrale bedrijfsparameters in een breed scala worden aangepast. De vries-temperatuur varieert van -10 tot -50 graden Celsius en de tijd tot het bereiken van de doeltemperatuur van 36 tot 140 uur. Dr. Arne Schröder: „Met name complexe werkzame stoffen zoals monoklonale antilichamen moeten heel langzaam worden lyofilisatie, anders kunnen er beschadigingen ontstaan.“

Afhankelijk van de vial-grootte kan een lyofilisator in deze productielijn tot 96.000 eenheden per batch lyofiliseren. Tot 500 vials bevinden zich op een transportplaat, die deel uitmaakt van een door Vetter ontwikkeld transportsysteem met een ‘Specific loading pattern’: vergelijkbaar met puzzelstukjes grijpen de roestvrijstalen kaders van de transportplaten in elkaar, zodat de Stäubli-robots deze zowel individueel als in meerdere kunnen hanteren. Dit vereenvoudigt vooral het lossen.

Tien robots voor hygiënegevoelige toepassingen

Voor het beladen en ontladen van de lyofilisatoren heeft de planning van Vetter – zoals aanbevolen in annex 1 van de EU-GMP-richtlijn – een geautomatiseerde oplossing ontwikkeld. De installaties worden van één zijde beladen en aan de andere zijde ontladen. Deze taak wordt telkens uitgevoerd door een robot die de kaders met vials grijpt. Naast deze acht direct bij de installaties geplaatste robots komen nog twee robots die het transport van de kaders vóór het beladen en na het ontladen verzorgen.

Bij de selectie van de robots stond één factor centraal: de inzetbaarheid in een steriele, hygiënegevoelige omgeving. Vanwege de al decennia durende samenwerking was de beslissing eenvoudig. Vetter gebruikt hier Stäubli-robots van de Stericlean-serie, die voor precies deze omstandigheden zijn ontwikkeld. „Vetter staat bekend om zijn hoge normen op het gebied van kwaliteit en proceseerbaarheid. Daarom zijn we erg blij dat het bedrijf al vele jaren op onze robotsystemen vertrouwt“, zegt Tobias Resch, Key Account Manager Pharma bij Stäubli Robotics.

De Stericlean-zesassige robots maken inzet onder aseptische omstandigheden mogelijk. De hermetisch afgedichte robots werken betrouwbaar in cleanrooms van klasse A volgens GMP, en zijn geschikt voor regelmatige grondige reiniging, bijvoorbeeld met gevapordiseerd waterstofperoxide (H2O2).

Hygiënische installatieplanning

Wat opvalt bij de acht Stericlean-robots van het type TX2-160 voor het beladen en ontladen van de lyofilisatoren, is hun off-center positionering. Normaal gesproken zouden voor deze taak kleinere robots uit de TX2-90-serie voldoende zijn – ware het niet dat de farmaceutische voorwaarden van steriliteit gelden. Dr. Arne Schröder: „Voor deze toepassing gelden de eisen van de cleanroomklasse A. Dat betekent: we hebben een unidirectionele luchtstroom nodig, en de robots mogen deze luchtstroom niet beïnvloeden of voor turbulentie zorgen. Daarom is de standblok van de Stericlean-robots naast de installaties geplaatst, wat de investering in zesassige robots met grotere reikwijdte vereist.“

Voor Vetter zijn ook de factoren service en levensduur van de robots belangrijk vanuit hygiëne-oogpunt: „Als een robot onvoorziene uitvalt, kan dat leiden tot verlies van de hele batch. In onze fabrieken staan Stäubli-robots bekend om hun lange levensduur en hoge beschikbaarheid van de installaties. Dat is een andere reden waarom we voor de Stericlean-robots hebben gekozen.“

Beste resultaten bij hygiënemonitoring

Vetter stelt zeer hoge eisen aan de kiemvrijheid en de verificatie daarvan. Dr. Arne Schröder: „Bij elke batch plaatsen we agarplaten op kritieke punten, die we vervolgens microbiologisch evalueren. Pas als hier goedkeuring wordt gegeven, wordt de batch vrijgegeven voor de klant.“

Sinds de ingebruikname van de installatie in 2020 zijn er bij ongeveer 21.000 van dergelijke tests geen enkele afwijking geweest. „Dat is een groot succes, dat ook te danken is aan het feit dat zich nauwelijks personeel in het steriele gebied bevindt.“ Zo leveren de Stericlean-robots hier een belangrijke bijdrage aan het steriel produceren van medicijnen volgens de hoogste hygiënenormen.