Validation des désinfectants

La FDA américaine (Food and Drug Administration), la MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency), l'HPRA (Health Products Regulatory Authority) et la CFDA (China Food and Drug Administration) publient régulièrement des observations concernant les études de validation pour les désinfectants et les procédés de désinfection utilisant des désinfectants. Selon la directive de la FDA américaine pour l'industrie, Sterile Drug Products produced by aseptic processing (Aseptic Processing Guide septembre 2004) – « chaque fabricant doit disposer d'un programme formel régissant la qualification, l'utilisation et l'élimination des désinfectants. » Dans la version actuelle de la Pharmacopée des États-Unis, USP 37, chapitre, une ligne directrice est disponible concernant la sélection, l'utilisation et la qualification des désinfectants. Sans aucun doute, les fabricants de médicaments doivent prouver que les programmes de décontamination des locaux respectent et maintiennent les limites réglementaires pour le contrôle de la contamination. Ce document aborde les considérations et les meilleures pratiques pour la validation des désinfectants utilisés dans la fabrication de médicaments.

Il est important de comprendre que la validation des désinfectants est un processus composé de trois composants distincts. Ces composants sont : les tests de qualification du désinfectant ou études in vitro, les évaluations in situ et la surveillance environnementale avec analyses de tendances lors des opérations routinières. Les études in vitro (lat. « dans le verre ») sont celles réalisées en laboratoire ou dans un environnement artificiel. En raison de nombreuses variables pouvant influencer la performance du désinfectant dans des conditions réelles d'utilisation, il est essentiel de réaliser des études in vitro pour démontrer l'efficacité fondamentale d'un produit contre un organisme spécifique dans des conditions clairement définies, telles que la concentration et le temps de contact. Dans la plupart des pays, les tests in vitro sont requis pour l'enregistrement et la mise sur le marché d'un désinfectant ou d'un produit sporicide. Sur l'étiquette du produit, sont indiqués les organismes spécifiques (par exemple, souches ATCC, American Type Culture Collection), utilisés dans ces études, ainsi que les conditions spécifiques dans lesquelles les tests ont été effectués (par exemple, température, concentration, temps de contact, etc.). Les tests nécessaires à l'enregistrement du produit ne répondent généralement pas aux exigences des fabricants pharmaceutiques, qui doivent se conformer à des réglementations légales.

Les réglementations légales incluent : la preuve de l'efficacité sur des matériaux représentatifs des surfaces de fabrication réelles (par exemple, revêtements de sol en époxy, rideaux en Lexan™-polycarbonate, etc.), la preuve de l'efficacité contre des isolats environnementaux, et la preuve de l'efficacité selon les procédures standard (SOP), par exemple, la qualité de l'eau de dilution, le temps de contact humide, la date de péremption de la solution prête à l'emploi, le degré de contamination, les techniques d'application, etc.

Les conditions et la composition de la surface peuvent, pour plusieurs raisons, avoir des effets indésirables sur la performance des désinfectants, par exemple, réaction avec le désinfectant, porosité, etc. ; lettre d'avertissement du 29 janvier 2013 : « Les bandelettes de test utilisées pour vérifier l'efficacité des désinfectants sur des surfaces dures... n'étaient pas représentatives des surfaces rencontrées dans les laboratoires de traitement de tissus (TPL) et de bioadhésifs. Dans l'étude, par exemple, ___ a été utilisé pour représenter des hottes de sécurité biologique, des capots à flux laminaire et des tables dans les zones de traitement et de fabrication. Cependant, les appareils sont fabriqués en ___. Toutes les surfaces utilisées dans les zones critiques de traitement et de fabrication n'ont pas été évaluées... »

Les isolats environnementaux sont particulièrement importants, car ils proviennent d'un environnement de fabrication qui indique clairement qu'ils sont introduits dans l'installation à une fréquence régulière, constituant ainsi un risque pour le produit. Depuis le début des années 1990, il est attendu des fabricants pharmaceutiques qu'ils incluent les isolats environnementaux dans leurs études de validation. GMP TRENDS, 15 novembre 1993, « Les produits de nettoyage de l'établissement n'ont pas été validés avec des microorganismes présents dans l'environnement, qui, selon les investigations, sont considérés comme une charge microbienne dans l'environnement de l'établissement. »

Les procédures standard (SOP) doivent préciser certains détails pour la préparation des désinfectants (par exemple, concentration de la solution prête à l'emploi, qualité de l'eau, température de l'eau, etc.), le temps de contact humide requis pour la surface, les appareils d'application et les instructions (par exemple, direction de l'essuyage et disposition de la pièce), ainsi que la date de péremption de la dilution prête à l'emploi et du contenant ouvert du désinfectant ou du sporicide. Lettre d'avertissement de la FDA du 31 octobre 2008 : « Votre réponse à notre lettre FDA-483 est insuffisante, car les points suivants n'ont pas été abordés : l'efficacité de la solution _____ dans la dilution utilisée, et 2) l'efficacité de ________ pendant la période de validité (jusqu'à la date de péremption). »

Tests in vitro

Lorsque plusieurs désinfectants ou sporicides potentiels sont envisagés, il peut être utile de commencer par des études in vitro avec des tests en suspension. En principe, une étude en suspension consiste à exposer un inoculum connu d’un organisme spécifique à une concentration connue d’un désinfectant ou sporicide, par exemple, pendant une période déterminée. Ce type d’évaluation permet de déterminer rapidement si un produit spécifique et/ou des conditions d’utilisation (par exemple, qualité de l’eau, température) sont efficaces contre un organisme ou un groupe d’organismes. Après les études en suspension, une comparaison de l’efficacité des différents produits permettra de réduire le nombre de produits très efficaces à ceux qui seront soumis à des tests plus rigoureux, notamment avec des bandelettes de test représentant des matériaux de construction ou des appareils dans les zones à traiter.

Dans une série de lettres d’avertissement récemment publiées par la FDA, l’accent a été mis sur les tests avec des bandelettes. En particulier, les autorités de réglementation ont exprimé des préoccupations quant au fait que le choix et la nature des matériaux de construction pour représenter les matériaux réels et leur état dans les zones de fabrication ne sont pas appropriés. Dans une lettre d’avertissement récente, la FDA a déclaré : « Toutes les surfaces utilisées dans les zones critiques de traitement et de fabrication n’ont pas été évaluées. » (Lettre d’avertissement de la FDA du 29 janvier 2013). « Aucune évaluation de l’efficacité des produits de nettoyage et des désinfectants utilisés pour réduire la charge microbiologique sur environ 15 surfaces dures (par exemple, aluminium) dans des zones classifiées pour la fabrication de produits stériles n’a été réalisée. » (GMP Trends du 1er novembre 2013). Lors de l’élaboration d’une matrice de tests, il est important de considérer des matériaux de construction qui ressemblent, dans une certaine mesure, aux surfaces de fabrication et à leur état. Idéalement, les surfaces endommagées devraient être réparées ou remplacées immédiatement. Cependant, ce n’est pas toujours possible, et si des surfaces endommagées doivent être utilisées pendant une période prolongée (par exemple, jusqu’à la prochaine maintenance planifiée), elles doivent être incluses dans les études de test. « Les matériaux testés dans l’étude d’efficacité des désinfectants n’étaient pas représentatifs de toutes les surfaces rencontrées dans une zone de traitement aseptique. » « Les bandelettes d’acier inoxydable testées ne représentaient pas des surfaces endommagées. » (Lettre d’avertissement du 25 mai 2011)

En plus des matériaux de construction (MOC) et de leur état, le choix d’isolats environnementaux pour les tests est crucial. La sélection doit inclure des organismes fréquemment isolés des surfaces de fabrication et du personnel (par exemple, bactéries à Gram positif et négatif), ainsi que des organismes résistants connus à la décontamination ou à d’autres conditions extrêmes (par exemple, spores, moisissures), et des organismes transportés par des vecteurs connus dans la zone, comme les matières premières. Si l’installation est nouvelle et que peu ou pas d’isolats ont été collectés, il peut être envisagé d’inclure un large spectre d’organismes issus de la collection ATCC, par exemple.

En plus des matériaux de construction (MOC) et de la sélection d’isolats, les autorités réglementaires examineront d’autres aspects du travail in vitro, notamment les objectifs et résultats de réduction log, les études de récupération et de neutralisation, ainsi que les contrôles. Dans une lettre d’avertissement récemment publiée par la FDA, il a été indiqué : « La qualification de vos désinfectants pour (b)(4) et (b)(4) désinfectants sporicides montre que les critères de réduction log (bactéries ≥ 4, champignons ≥ 3) n’ont pas été atteints lors de l’exposition à plusieurs organismes sur différentes surfaces. » (Lettre d’avertissement de la FDA du 7 octobre 2011). « Il n’est pas certain que le désinfectant ____ soit efficace contre les moisissures, car il ne répond pas aux critères établis dans l’étude de validation et d’efficacité ___ par la méthode de test de surface, datant de décembre 2001. » (Lettre d’avertissement de la FDA du 24 mai 2007)

La conception de l’étude et la méthode utilisée pour les tests in vitro des désinfectants par un fabricant pharmaceutique doivent être soigneusement planifiées et scientifiquement justifiables pour les autorités réglementaires. La USP fournit peu de directives sur la manière de réaliser ces études. Bien que la USP fasse référence aux méthodes de l’AOAC (Association of Official Analytical Chemists), celles-ci ne sont pas nécessairement adaptées pour la qualification d’un désinfectant destiné à une utilisation dans un établissement pharmaceutique. De plus, certains tests de l’AOAC, comme la méthode pour solutions d’application, nécessitent des connaissances approfondies, car ils dépendent fortement de la technique et sont souvent difficiles à réaliser. Malheureusement, il n’existe pas de méthode de test parfaite. Cependant, plusieurs méthodes publiées fournissent de bonnes informations générales sur la réalisation de ces études, et peuvent être adaptées et modifiées pour la qualification des désinfectants. Parmi ces méthodes, on trouve le test quantitatif sur supports (Quantitative Carrier Test, QCT) ASTM E2197-02 (American Society for Testing and Materials) et la norme européenne EN13697. Ces méthodes consistent à inoculer des disques en acier inoxydable (d’autres surfaces peuvent être utilisées) avec un microorganisme nuisible, puis à traiter avec un désinfectant, suivi d’une neutralisation et d’une quantification des survivants, afin d’évaluer l’activité du produit.

Tests in situ

Les tests in situ permettent de déterminer si le désinfectant ou le sporicide, en lien avec les procédés de préparation et d’application utilisés par l’établissement et le personnel, peut maintenir le milieu microbien nécessaire à la fabrication du produit cible. L’efficacité du programme de désinfection est évaluée à partir des données de surveillance environnementale, sur une période prolongée ou lors de processus de désinfection « worst-case » (pire cas). De nombreux établissements comparent, par exemple, les données environnementales avant et après la décontamination, après fermeture pour maintenance préventive, ou lorsque la contamination environnementale est relativement élevée. Il est crucial que les procédures de décontamination des zones soient conformes aux SOP documentés lors de l’évaluation in situ, comme indiqué dans la réponse de l’autorité réglementaire : « Il n’existe pas suffisamment de documentation décrivant les procédures, responsabilités, plans de nettoyage, méthodes, appareils et matériaux utilisés pour le nettoyage. De plus, cela signifie que votre établissement ne dispose pas de procédures documentées et approuvées pour le nettoyage/désinfection des appareils et matériaux. » (FDA 483, 11 juin 2013). Sans aucun doute, le personnel responsable de ces tâches doit être formé de manière approfondie et supervisé. L’absence ou la non-application de procédures documentées, des problèmes liés au nettoyage, à la désinfection et à la maintenance, ainsi que l’absence de formations complètes, figurent parmi les principales non-conformités FDA 483.

USP 1072 propose un guide général pour les tests in situ : « pour déterminer l’efficacité d’un désinfectant dans un environnement de fabrication pharmaceutique, il peut être nécessaire de réaliser… une comparaison statistique de la fréquence d’isolement et du nombre de micro-organismes isolés avant et après l’implémentation d’un nouveau désinfectant. » De plus, le guide FDA pour la stérilisation aseptique de 2004 indique que « l’efficacité de ces procédés de nettoyage doit être évaluée par leur capacité à éliminer de manière suffisante les contaminations potentielles sur les surfaces (par exemple, à l’aide d’échantillons pré- et post-nettoyage). » Il est évident que pour démontrer la performance d’un désinfectant, l’évaluation des surfaces avant et après le nettoyage ou la désinfection est une étape essentielle.

Surveillance environnementale et analyse de tendances

Les pratiques de surveillance environnementale, y compris la fréquence, le lieu et le nombre d’échantillons par prélèvement, doivent s’appuyer sur les meilleures lignes directrices disponibles et une approche scientifique appropriée à la nature du produit fabriqué. Indépendamment, une seule journée de surveillance environnementale ne constitue qu’un instantané et ne permet pas à elle seule de tirer des conclusions utiles sur l’état du contrôle dans une zone de fabrication. La surveillance continue (avec analyse de tendances) constitue une autre confirmation de l’efficacité d’un programme global de contrôle de la contamination. Il est recommandé d’identifier précisément toutes les espèces d’organismes détectés et de conserver ces organismes pour de futures études in vitro. Les données doivent être régulièrement vérifiées pour détecter des tendances négatives ; une pratique courante consiste à le faire une fois par mois. De plus, il est nécessaire d’établir des critères pour identifier une tendance négative. « Les procédures ne définissent pas comment les données dans les rapports de tendance (b) (4) sont présentées, générés par… Les investigations comprenaient des données environnementales pour la zone aseptique surveillée. Cependant, aucune procédure ne définit les critères de recherche pour l’analyse de tendance. Lors des investigations, aucune évaluation des données de surveillance environnementale pour les surfaces de stockage dans la zone aseptique n’a été réalisée. » FDA 483 du 1er mars 2013.

Résumé

Le processus de validation des désinfectants comprend des études in vitro, permettant d’évaluer l’efficacité des désinfectants ou sporicides dans des conditions hautement contrôlées ; des évaluations in situ, qui démontrent l’efficacité des désinfectants ou sporicides dans des conditions réelles (souvent en supposant le pire cas) ; et une surveillance environnementale régulière avec analyses de tendances et évaluation des tendances négatives. Bien qu’il n’existe pas de réglementations ou recommandations uniformes pour la conception d’études de validation des désinfectants, de nombreux documents et références existent, notamment les lettres d’avertissement et d’investigation de la FDA, qui mettent en évidence les lacunes et fournissent des éléments concrets pour la conception des études.

Références

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- Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice, septembre 2004. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Office of Regulatory Affairs (ORA).
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- United States Pharmacopeia Convention, United States Pharmacopeia and National Formulary, (USP 37-NF 32). Supplément 2, 2014. Rockville, MD ; Chapitre général Contrôle microbiologique et surveillance des environnements de traitement aseptique.
- MHRA, Annexe 1, Fabrication de médicaments stériles, Règles et directives pour les fabricants et distributeurs pharmaceutiques. 2 janvier 2014 : 74-85.
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- ASTM International, ASTM E2197-11 Standard Method for Quantitative Disk Carrier Test for Determining the Bactericidal, Virucidal, Fungicidal, Mycobactericidal, and Sporicidal Activities of Liquid Germicides. West Conshohocken, PA 2011.

Auteurs

Carol A. Bartnett est directrice scientifique au laboratoire de microbiologie R&D de la société STERIS. Elle possède plus de 25 ans d’expérience en microbiologie dans l’industrie pharmaceutique et des dispositifs médicaux réglementée par la FDA. Son expertise couvre la validation USP des médicaments, les méthodes de laboratoire pour le contrôle/assurance qualité, les tests d’efficacité des désinfectants et le contrôle de la contamination dans des environnements critiques. Mme Bartnett détient un B.S. en microbiologie et est une spécialiste microbiologique agréée NRCM pour la microbiologie commerciale et industrielle – pharmaceutiques/dispositifs médicaux/cosmétique.

Jim Polarine, Jr., est responsable du service technique chez STERIS. Il travaille depuis plus de quatorze ans pour cette société. Son domaine d’expertise actuel concerne le contrôle microbien en salles blanches et autres environnements critiques. Il a donné des conférences en Amérique du Nord, en Europe, en Asie et en Amérique latine sur des sujets liés au nettoyage et à la désinfection en salles blanches. M. Polarine intervient régulièrement lors de conférences industrielles et a publié plusieurs chapitres de livres et articles sur le nettoyage, la désinfection et le contrôle de la contamination. Il participe aux groupes de travail PDA sur le nettoyage et la désinfection, ainsi qu’au groupe de travail PDA sur les déviations microbiologiques, où il est co-auteur de rapports techniques. Il est également membre du comité spécial de l’IEST sur le nettoyage et la désinfection et membre du corps professoral pour la médication parentérale à l’Université du Tennessee. M. Polarine a obtenu un Master of Arts en biologie de l’Université de l’Illinois et est membre de la PDA, SIMB, ISPE, IEST, ASM, ASTM, AAAS, AOAC et ACS.

Elaine Kopis Sartain est directrice principale du marketing mondial et des services techniques pour le département des sciences de la vie de STERIS. Son rôle principal concerne le contrôle microbien en salles blanches et autres environnements critiques, ainsi que la sélection et la validation des produits de nettoyage en CIP. Elaine est la contact pour les clients de STERIS concernant le choix et l’utilisation des désinfectants et des produits de nettoyage, et elle propose également des formations et de la documentation. Elle a donné des conférences sur le contrôle microbien en salles blanches à travers l’Amérique du Nord, l’Europe et l’Asie, et a écrit de nombreux articles sur la contamination. Elle est membre de l’Association of Official Analytical Chemists, de l’American Chemical Society, de l’Institute of Environmental Sciences and Technology et de la Parenteral Drug Association. Elle détient un B.S. en chimie de l’Université du Sud de l’Illinois.

David J. Shields travaille depuis cinq ans chez Biotest Laboratories, Inc., filiale de STERIS, et possède plus de dix ans d’expérience dans le secteur du laboratoire. Il est actuellement directeur de laboratoire et responsable de la biosécurité, spécialisé dans la qualification de l’efficacité des désinfectants, le nettoyage des produits réutilisables, ainsi que dans le développement et la validation de méthodes et processus. Il est auditeur principal pour la norme ISO 13485. Dave détient un B.A. en biologie et un M.S. en gestion.