Validace dezinfekčních prostředků

Americká agentura FDA (Food and Drug Administration), MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency), HPRA (Health Products Regulatory Authority) a CFDA (China Food and Drug Administration) pravidelně vydávají poznámky k validačním studiím pro dezinfekční prostředky a dezinfekční postupy s dezinfekčními prostředky. Podle americké směrnice FDA pro průmysl, Sterile Drug Products produced by aseptic processing (Aseptic Processing Guide September 2004) „každý výrobce musí mít formální program, který reguluje kvalifikaci, použití a likvidaci dezinfekčních prostředků.“ V aktuální publikaci United States Pharmacopeia, USP 37 kapitola je k dispozici pokyn k výběru, použití a kvalifikaci dezinfekčních prostředků. Bezpochyby musí výrobci léčiv prokázat, že programy dekontaminace prostor splňují předepsané limity pro kontrolu kontaminace a jsou udržovány. V tomto dokumentu jsou diskutovány úvahy a osvědčené postupy pro validaci dezinfekčních prostředků používaných při výrobě léčiv.

Je důležité pochopit, že validace dezinfekčních prostředků je proces složený ze tří odlišných komponent. Tyto komponenty jsou: testy kvalifikace dezinfekce nebo in-vitro studie, evaluace in-situ a sledování prostředí s trendovou analýzou během rutinních operací. In-vitro (latinsky „ve sklenici“) studie jsou prováděny v laboratoři nebo v umělém prostředí. Vzhledem k řadě proměnných, které mohou ovlivnit výkon dezinfekčního prostředku za skutečných podmínek použití, je důležité provádět in-vitro studie, aby se prokázala základní účinnost konkrétního produktu proti určitému organismu za jasně definovaných podmínek, například koncentrace a doby kontaktu. Většina zemí vyžaduje in-vitro testy pro registraci a uvedení dezinfekčního prostředku nebo sporicidního produktu na trh. Na štítku produktu jsou uvedeny specifické organismy (například kmeny American Type Culture Collection nebo ATCC), které byly v těchto studiích použity, a specifické podmínky, za kterých byly testy prováděny (například teplota, koncentrace, doba kontaktu atd.). Testy potřebné pro registraci produktu obvykle nesplňují požadavky farmaceutických výrobců, kteří musí dodržovat zákonné předpisy.

Zákonné požadavky zahrnují: prokázání účinnosti na skutečných výrobnách reprezentativních materiálech (například epoxidové podlahy, Lexan™-polykarbonátové předměty atd.), prokázání účinnosti proti izolátům z prostředí a prokázání účinnosti při použití podle standardních postupů (SOP), například kvalita vody na ředění, doba kontaktu, datum expirace použitého roztoku, stupeň znečištění, techniky použití atd.

Podmínky a složení povrchu mohou z několika důvodů nepříznivě ovlivnit výkon dezinfekčních prostředků, například reakcí s dezinfekčním prostředkem, porozitou atd.; upozornění ze dne 29. ledna 2013 uvádí: „Testovací proužky používané při ověřování účinnosti dezinfekčních prostředků na pevných površích ... nebyly reprezentativní pro povrchy zjištěné v laboratořích zpracování tkání (TPL) a v laboratořích bioadheziv. Ve studii byl například ___ použit k reprezentaci biologicky bezpečnostních skříní, laminárních přístrojů a stolů v zpracovatelských a výrobních prostorách. Přístroje však sestávají z ___. Všechny povrchy používané v kritických zpracovatelských a výrobních prostorách nebyly hodnoceny ...“

Izoláty z prostředí jsou zvlášť zajímavé, protože pocházejí z výrobního prostředí, které jasně naznačuje, že jsou do zařízení pravidelně zaváděny a představují tak riziko pro produkt. Již od začátku 90. let platí požadavek na farmaceutické výrobce, aby do validačních studií zahrnuli izoláty z prostředí. GMP TRENDS, 15. listopadu 1993, „Čisticí prostředky používané v provozu nebyly validovány s mikroorganismy z prostředí, které byly podle vyšetření klasifikovány jako mikrobiální zátěž v okolí provozu.“

Standardní postupy (SOP) by měly obsahovat specifické detaily pro přípravu dezinfekčních prostředků (například koncentraci hotového roztoku, kvalitu vody, teplotu vody atd.), požadovanou dobu kontaktu na povrchu, použitá zařízení a pokyny (například směr utírání a rozložení místnosti), stejně jako datum expirace hotového ředění a otevřeného obalu dezinfekčního prostředku nebo sporicidu. Upozornění FDA ze dne 31. října 2008 uvádí: „Vaše stanovisko k našemu dopisu FDA-483 však není dostačující, protože nebyly řešeny následující body: účinnost roztoku _____ při použití ředění, a 2) účinnost ________ v době trvanlivosti (do data expirace).“

In-vitro testy

Pokud je třeba zvážit několik potenciálních dezinfekčních prostředků nebo sporicidů, může být vhodné začít s in-vitro testy pomocí suspensních studií. Obecně suspensní studie zahrnují expozici známého inokula určitého organismu vůči známé koncentraci dezinfekčního prostředku nebo sporicidu, například po stanovenou dobu. Tento typ hodnocení umožňuje rychle určit, zda je určitý produkt a/nebo podmínky použití (například kvalita vody, teplota) účinné proti určitému organismu nebo skupině organismů, nebo ne. Po suspensních studiích následuje srovnání účinnosti různých produktů, které omezí počet vysoce účinných produktů vhodných pro další přísnější testy, včetně studií s testovacími proužky, které reprezentují stavební materiály z ošetřovaných oblastí nebo zařízení.

V řadě nedávno zveřejněných upozornění FDA byla klíčová pozornost věnována studiím s testovacími proužky. Zejména regulační orgány vyjádřily obavy, že výběr a vlastnosti stavebních materiálů pro reprezentaci skutečných materiálů v výrobních prostorách nejsou vhodné. V nedávném upozornění FDA bylo uvedeno: „Všechny povrchy používané v kritických zpracovatelských a výrobních oblastech nebyly hodnoceny.“ (Upozornění FDA ze dne 29. ledna 2013). „Nebyla provedena evaluace účinnosti čisticích a chemických prostředků používaných k omezení mikrobiální populace na přibližně 15 různých pevných površích (například hliník) v klasifikovaných oblastech pro výrobu sterilních produktů.“ (GMP Trends z 1. listopadu 2013). Při vývoji testovací matice je důležité zohlednit stavební materiály, které odpovídají výrobním povrchům a jejich vlastnostem. Ideálně by poškozené povrchy měly být okamžitě opraveny nebo vyměněny. To však není vždy možné, a pokud je nutné poškozené povrchy používat delší dobu (například do příští plánované údržby), měly by být do testů zahrnuty. „Materiály testované v studii účinnosti dezinfekčních prostředků nebyly reprezentativní pro všechny povrchy v aseptickém zpracovatelském prostoru.“ „Testovací proužky z nerezové oceli nezobrazovaly poškozené povrchy.“ (Upozornění ze dne 25. května 2011)

Kromě stavebních materiálů (MOC) a vlastností testovacích proužků je důležitá volba izolátů z prostředí pro testy. Výběr by měl zahrnovat organismy nejčastěji izolované z výrobních povrchů a personálu (například gram-pozitivní a gram-negativní bakterie), stejně jako organismy s známou rezistencí vůči dekontaminaci nebo jiným extrémním podmínkám (například sporogeny, plísně), a organismy přenášené známými vektory, například surovinami. Pokud je zařízení nové a nebylo možné shromáždit významné množství izolátů, lze zvážit zahrnutí širokého spektra organismů z ATCC.

Kromě stavebních materiálů (MOC) a výběru izolátů budou regulační orgány zkoumat i další aspekty in-vitro práce, včetně cílů a výsledků snižování počtu mikroorganismů, studií rekuperace a neutralizace a kontrol. V nedávném upozornění FDA bylo uvedeno: „Vaše kvalifikace dezinfekčních prostředků pro (b)(4) a (b)(4) bi-sporicidní dezinfekční prostředek dokazuje, že kritéria logaritmického snížení (bakterie ≥ 4, houby ≥ 3) nebyla splněna při expozici vůči několika organismům na různých površích.“ (Upozornění FDA ze dne 7. října 2011). „Není jisté, zda dezinfekční prostředek ____ je účinný proti plísním, protože nesplňuje kritéria stanovená ve studii validace a účinnosti ___ metodou testování povrchů z prosince 2001.“ (Upozornění FDA ze dne 24. května 2007)

Design studie a metoda používaná pro in-vitro testy dezinfekčních prostředků výrobcem musí být pečlivě naplánovány a vědecky srozumitelné pro regulační orgány. USP poskytuje málo pokynů k provádění těchto studií. Ačkoliv odkazuje na metody AOAC (Association of Official Analytical Chemists), ty nejsou nutně vhodné pro kvalifikaci dezinfekčního prostředku pro použití v farmaceutickém zařízení. Některé metody AOAC, například metoda pro aplikační roztoky, vyžadují zvláštní znalosti, protože jsou velmi závislé na technice a často je obtížné je provést. Bohužel neexistuje dokonalá metoda testování. Existuje však několik publikovaných metod, které poskytují dobré obecné informace o provádění těchto studií a které lze upravit a přizpůsobit pro kvalifikaci dezinfekčních prostředků. Příklady zahrnují kvantitativní test nosiče mikroorganismů (Quantitative Carrier Test, QCT) ASTM E2197-02 (American Society for Testing and Materials) a evropskou normu EN13697. Tyto metody spočívají v tom, že se na nerezových deskách (jiné povrchy lze použít) nakazí škodlivým mikroorganismem, který je následně ošetřen dezinfekčním prostředkem a poté neutralizován a kvantifikován přežívající mikroorganismus, aby bylo možné určit aktivitu produktu.

In-situ testy

In-situ testy ukazují, zda dezinfekční prostředek nebo sporicid spolu s postupy přípravy a použití, které zařízení a zaměstnanci používají, dokáže udržet mikrobiální prostředí, považované za nezbytné pro výrobu cílového produktu. Účinnost dezinfekčního programu je určována na základě vyhodnocení dat z monitorování prostředí jak v dlouhodobém horizontu, tak během „nejhorších“ sanitárních zásahů. Mnoho provozovatelů například porovnává data prostředí před a po dekontaminaci, po uzavření pro preventivní údržbu nebo pokud prostor vykazuje relativně vysokou kontaminaci prostředí. Je velmi důležité, aby metody používané při dekontaminaci těchto prostor odpovídaly zaznamenaným standardním postupům (SOP), jak vyplývá z odpovědi regulačního orgánu: „Neexistuje dostatečná dokumentace postupů, které definují odpovědnosti, obsahují plány čištění a podrobně popisují metody, zařízení a materiály používané při čištění. To také znamená, že vaše zařízení nemá žádné zaznamenané a schválené postupy pro čištění/dezinfekci zařízení a materiálů.“ (FDA 483, 11. června 2013). Bezpochyby musí být personál odpovědný za provádění těchto úkolů důkladně vyškolen a dohlížen. Nepřítomnost nebo nedodržování dokumentovaných postupů, problémy s čištěním, dezinfekcí a údržbou a chybějící důkladné školení jsou nejčastějšími důvody pro stížnosti FDA 483.

USP 1072 poskytuje obecný návod pro in-situ testy, „aby bylo možné určit účinnost dezinfekčního prostředku v prostředí farmaceutické výroby, může být nutné provést následující testy ... statistické srovnání frekvence izolace a počtu mikroorganismů, které byly izolovány před a po zavedení nového dezinfekčního prostředku.“ Dále uvádí FDA Aseptic Processing Guide z roku 2004, že „účinnost těchto čisticích postupů lze měřit jejich schopností dostatečně odstranit potenciální kontaminace z povrchů (tj. pomocí vzorků odebraných před a po čištění nebo dezinfekci).“ Je zřejmé, že prokazování výkonu dezinfekčního prostředku vyžaduje vyhodnocení povrchů pro srovnání úrovně kontaminace před a po čištění nebo dezinfekci.

Monitorování prostředí a trendová analýza

Praktiky monitorování prostředí, včetně frekvence, místa a počtu vzorků, by měly vycházet z nejlepších dostupných pokynů a platného vědeckého přístupu vhodného pro typ výrobku. Samotná data monitorování prostředí z jednoho dne jsou pouze okamžitým záznamem a nestačí k tomu, aby poskytla užitečné a smysluplné informace o stavu kontroly v výrobním prostoru. Průběžné monitorování prostředí (s trendovou analýzou dat) je dalším potvrzením účinnosti komplexního programu kontroly kontaminace. Doporučuje se přesně identifikovat všechny rozpoznané organismy a uchovávat je pro budoucí in-vitro studie. Data by měla být pravidelně kontrolována na negativní trendy, například jednou měsíčně. Dále je třeba vypracovat kritéria pro identifikaci negativního trendu. „Postupy nedefinují, jak jsou data zobrazována v trendových zprávách (b)(4), které jsou generovány ... Vyšetření zahrnovala data prostředí pro aseptickou oblast, která je předmětem trendů. Neexistuje však žádný postup, který by definoval kritéria pro vyhledávání v trendové analýze. Během vyšetření nebyla provedena evaluace dat monitorování prostředí pro odkládací plochy v rámci aseptického jádra.“ FDA 483, 1. března 2013.

Souhrn

Proces validace dezinfekčních prostředků zahrnuje in-vitro studie, při nichž lze dezinfekční prostředky nebo sporicidy hodnotit za velmi kontrolovaných podmínek; in-situ evaluace, které potvrzují účinnost dezinfekčních prostředků nebo sporicidů za skutečných podmínek (obvykle prováděných za předpokladu nejhoršího scénáře); a pravidelné monitorování prostředí s trendovou analýzou a vyhodnocením negativních trendů. Ačkoliv neexistují jednotné zákonné předpisy nebo doporučení, které by poskytovaly vzor pro vývoj validační studie dezinfekčních prostředků, existuje řada dokumentů a odkazů, včetně vyšetřovacích a varovných dopisů FDA, které ukazují na slabiny a poskytují konkrétní podklady pro návrh studie.

Seznam literatury

- Sutton SVW, et al. Validation of Microbial Recovery from Disinfectants. PDA J Pharm Sci and Tech 2002, 56 255-266.
- Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice, September 2004. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Office of Regulatory Affairs (ORA).
- United States Pharmacopeia Convention United States Pharmacopeia and National Formulary, (USP 37-NF 32). Supplement 2, 2014. Rockville, MD; General Chapter Disinfectants and Antiseptics.
- United States Pharmacopeia Convention, United States Pharmacopeia and National Formulary, (USP 37-NF 32). Supplement 2, 2014. Rockville, MD; General Chapter Microbiological Control and Monitoring of Aseptic Processing Environments.
- MHRA, Annex 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products, Rules and Guidance for Pharmaceutical Manufacturers and Distributors. January 2 2014: 74-85.
- Evropský standard, EN 13697. Chemické dezinfekční prostředky a antiseptika – Kvantitativní test na neporézních površích pro hodnocení bakteriální a/nebo fungicidní aktivity chemických dezinfekčních prostředků používaných v potravinářství, průmyslu, domácnostech a institucích – Metoda testu a požadavky bez mechanického účinku (fáze 2/krok 2). Srpen 2001.
- FDA Inspections, Compliance, Enforcement and Criminal Investigations, Warning Letter WL 320-12-01, 7. října 2011. Dostupné na: http://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2011/ucm275960.htm.
- FDA Inspections, Compliance, Enforcement and Criminal Investigations, Warning Letter WL 13ATL-07, 29. ledna 2013. Dostupné na: http://www.fda.gov/iceci/enforcementactions/warningletters/2013/ucm341423.htm.
- FDA Office of Global Regulatory Operations and Policy, 483 Observation, FEI Number 1021343 12.2.2013-3.1.2013. Dostupné na:
www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofGlobalRegulatoryOperationsandPolicy/ORA/ORAElectronicReadingRoom/UCM344785.pdf.
- FDA Inspections, Compliance, Enforcement and Criminal Investigations, Warning Letter WL 7. října 2011. Dostupné na: www.fda.gov/iceci/enforcementactions/warningletters/2011/ucm275960.htm.
- FDA Inspections, Compliance, Enforcement and Criminal Investigations, Warning Letter WL 24. května 2007. Dostupné na: www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2007/ucm076398.htm.
- FDA Inspections, Compliance, Enforcement and Criminal Investigations, Warning Letter WL 31. října 2008. Dostupné na: www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2008/ucm1048078.htm.
- 483 Observation, 15.11.1993. GMP Trends, Inc. na: www.gmptrends.com.
- 483 Observation, 1.11.2013. GMP Trends, Inc. na: www.gmptrends.com.
- ASTM International, ASTM E2197-11 Standard Quantitative Disk Carrier Test Method for Determining The Bactericidal, Virucidal, Fungicidal, Mycobactericidal and Sporicidal Activities of Liquid Germicides. West Conshohocken, PA 2011.