Basisprincipes van het ontwerp van CIP-apparaten (CIP = Cleaning in Place = Reiniging op locatie), die worden ingezet in GMP-gereguleerde sectoren

Afbeelding 1: Vereenvoudigd schema van een CIP-installatie die is aangesloten op een procesvat.

Figuur 2: Vereenvoudigd schema van een CIP-systeem dat geïntegreerd is in een procesvat.

Afbeelding 3: Aanbevolen uitlijning van de doodarm om luchtbellen en het insluiten van vuil en verontreinigingen te voorkomen.

Figuur 4: Snelheidsprofielen voor stroming in een pijpvormige leiding.

Figuur 1: Vereenvoudigd schema van een CIP-systeem verbonden met een productievaartuig.

Figuur 2: Vereenvoudigd schema van een CIP-systeem ingebed in de productievessel.

Figuur 3: Aanbevolen oriëntatie van de dode pijp om het vasthouden van bellen, bodem en vuil te minimaliseren.

Figuur 4: Snelheidsprofielen voor stroming in een buis.

In de huidige farmaceutische, biopharmazeutische, cosmetische en medische apparatuurindustrie worden diverse methoden gebruikt voor het reinigen van procesinstallaties. Tot de reinigingsmethoden behoren onder andere het reinigen met handdoeken en borstels of het gebruik van spuitpistolen, wasautomaten en CIP-systemen. Deze procedures verschillen in wezen door het mechanische proces dat op de oppervlakken wordt toegepast, evenals door de omvang van het bedienend personeel dat daarvoor nodig is.

Hoewel veel van deze gevalideerde reinigingsprocedures wereldwijd door de geneesmiddelenautoriteiten worden geaccepteerd, schakelen een aanzienlijk aantal bedrijven over op CIP-systemen voor hun bestaande reinigingsprocessen. Er zijn drie redenen voor deze overstap: CIP-systemen zijn effectief, consistent en betrouwbaar.

In de voedingsmiddelenindustrie worden CIP-systemen al tientallen jaren toegepast. Hun effectiviteit is in deze commerciële toepassing bewezen nog voordat deze systemen bij farmaceutische bedrijven werden ingevoerd [1, 2]. De reinigingsprestatie is constant omdat slechts weinig ingrepen door de operator nodig zijn, de kans op menselijke fouten wordt verminderd en er continue controle plaatsvindt op kritische parameters. Om deze en andere redenen is het gebruik van CIP-systemen uitgegroeid tot een standaardprocedure, vooral ook in GMP-gereguleerde faciliteiten.

De centrale taak van een CIP-systeem is om de gewenste reinheid te bereiken zonder demontage van de procesinstallaties. Over het algemeen gebeurt de CIP-reiniging door circulatie van reinigingsoplossingen door leidingen, pompen, kleppen en spuitapparatuur, die het reinigingsmiddel over de oppervlakken van het apparaat verdelen. Bij het reinigingsproces kunnen stappen horen zoals het voorbereiden van de reinigingsoplossing op een vooraf vastgestelde concentratie, het verwarmen van de reinigingsoplossing, het circuleren van de reinigings- en spoeloplossingen door alle oppervlakken van het apparaat en uiteindelijk het drogen tot de gewenste drooggraad.

Voordelen en uitdagingen van CIP-reiniging

CIP-systemen kunnen kritische parameters die worden gebruikt in geautomatiseerde reinigingsprocessen, regelen, bewaken en documenteren. Gewoonlijk bepalen parameters zoals tijd (time), actie (action), reinigingsmiddelconcentratie (detergent concentration) en temperatuur (temperature) (TACT) de mate van reinheid die tijdens een proces wordt bereikt. De regeling van deze parameters leidt effectief tot een betrouwbare reinigingsprestatie van de reinigingsmiddelen. Bovendien wordt in een CIP-proces de cyclusdocumentatie automatisch gegenereerd, wat cruciaal is voor procesvalidatie en productbatchgoedkeuring.

Een ander voordeel is dat reinigingsparameters bij gebruik van een CIP-systeem gemakkelijker kunnen worden geoptimaliseerd. Een CIP-proces stelt de gebruiker in staat om agressievere TACT-parameters vast te stellen dan mogelijk is bij andere reinigingsmethoden waarbij handmatige ingrepen nodig zijn. Bijvoorbeeld kunnen in plaats van veiligere neutrale reinigers, alkalische of zure recepten worden gebruikt. Ook kunnen hogere concentraties en temperaturen worden toegepast om een effectievere reiniging te bereiken.

Bovendien bieden CIP-systemen ook voordelen voor de operator en de procesveiligheid. Bijvoorbeeld, als procesinstallaties kunnen worden gereinigd zonder ze te hoeven demonteren, wordt de blootstelling van de operator aan potentieel gevaarlijke geneesmiddelenrestanten en gevaarlijke reinigingsmiddelen verminderd. Ook is het risico op beschadiging van de installaties kleiner, omdat de montage en demontage menselijke fouten kunnen veroorzaken. Als deze werkzaamheden niet correct worden uitgevoerd, kan dit leiden tot storingen of ernstige schade aan de apparatuur. Daarnaast kan het gebruik van CIP-systemen het onnodig maken dat medewerkers in de binnenkant van de vaten kruipen om scherpe onderdelen zoals roerwerkmessen of moeilijk te reinigen plaatsen schoon te maken. Zo wordt het extra risico op verwondingen voor personen verminderd.

Hoewel de nadelen van CIP-systemen minimaal zijn, is er bij sommige bedrijven nog steeds veel weerstand tegen de invoering van CIP-technologie. Een van de meest voorkomende redenen hiervoor is de fysieke beperking van hun procesinstallaties. Niet alle productielijnen kunnen volledig ter plaatse worden gereinigd zonder technische modificaties. En zelfs met de juiste aanpassingen kunnen soms nog steeds reinigingen buiten de locatie nodig zijn, waarbij tijd en kosten een rol spelen; een CIP-installatie moet een kwalificatieproces doorlopen, wat tijdrovend en resource-intensief is. Daarnaast kunnen de benodigde software en hardware complex zijn en mogelijk voor elke procesaanpassing op maat moeten worden gemaakt. Er is geen universele oplossing die overal toepasbaar is. Daarom is voor een CIP-systeem een initiële investering in aankoop, installatie en kwalificatie vereist voordat het in een GMP-gereguleerde omgeving kan worden gebruikt [3].

Wanneer een bedrijf besluit te investeren in een CIP-systeem, helpen deze ontwerpprincipes om de operationele efficiëntie en de effectiviteit van de reiniging te optimaliseren.

CIP- en CIP-geschikte installaties

Een CIP-systeem bevat installaties en/of componenten die worden gebruikt voor lokale reiniging. Deze systemen kunnen volledig of gedeeltelijk geautomatiseerd worden om menselijke ingrepen te minimaliseren. Het kan gaan om vaste installaties of draagbare systemen die bedoeld zijn voor het reinigen van meerdere onderdelen binnen dezelfde productielijn. In afbeelding 1 is een voorbeeld te zien van een vaste CIP-installatie die is aangesloten op een productielijn. CIP-systemen kunnen ook conceptueel en bouwtechnisch geïntegreerd worden in de hoofdinstallatie. In afbeelding 2 is een grote tank te zien die alle benodigde componenten bevat voor het uitvoeren van een reiniging zonder aparte CIP-installatie. Alle reinigingsstappen, inclusief het voorbereiden en verwarmen van de reinigingsoplossing, worden in dezelfde tank uitgevoerd.

Bouwmaterialen

Voor GMP-installaties moeten de gebruikte materialen gemakkelijk te reinigen zijn, corrosiebestendig bieden en niet-reactief zijn met de productie- of reinigingscondities. De oppervlakken moeten glad zijn en vervaardigd uit materialen die geschikt zijn voor het proces. De procesinstallatie bestaat voornamelijk uit roestvrij staal (categorie 304 of 316) en daarnaast uit glas, Hastelloy of andere corrosiebestendige materialen van gelijke kwaliteit. De afdichtingen en afsluiters worden gemaakt van kunststoffen en elastomeren die geschikt zijn voor het beoogde toepassingsgebied.

Om ze optimaal te kunnen reinigen, mogen de oppervlakken geen krassen, scheuren, insluitsels of andere defecten vertonen. Gepolijste oppervlakken met een ruwheid ≤ 1,6 µm zijn specifiek voorgeschreven voor de biotechnologische industrie om de reiniging te vergemakkelijken [4]; uit recentere studies blijkt echter dat de reinigingscapaciteit van oppervlakken vooral wordt beïnvloed door oppervlaktefouten en niet door de oppervlakteruwheid [5].

Leidingsystemen en procesaansluitingen

Lasverbindingen worden bij voorkeur gebruikt voor het aansluiten van leidingsystemen die bedoeld zijn voor het transport van product- en reinigingsoplossingen. Een correcte lasverbinding vertoont geen overmatige scheuren, inspringingen, verkeerde uitlijning of andere vervormingen die later kunnen bijdragen aan corrosie van het onderdeel. Bij niet-permanente verbindingen, die worden gebruikt voor onderhoud of herconfiguraties, worden klemverbindingen, zoals die bekend uit sanitairinstallaties, algemeen geaccepteerd als verbindingstechniek om twee vergelijkbare uiteinden met een elastomeer-ring in het midden te verbinden. Voor hoge-druktoepassingen zijn al varianten van deze klemverbindingen ontwikkeld. Flens- en excenterverbindingen moeten worden vermeden, omdat het afdichtingsmateriaal mogelijk niet goed ligt en er zich ophopingen kunnen vormen in het afdichtingsgebied.

Membraan- en klepventielen worden het meest aanbevolen en worden ook als geschikt beschouwd in de sanitaire sector. Bij andere typen ventielen (knelkleppen, afsluiters en vlinderkleppen) bestaat het risico op contaminatie doordat vuil en verontreinigingen zich kunnen verzamelen in de spilafdichtingen en spleten, waardoor ze moeilijk ter plaatse te reinigen zijn. Kogelkranen, die worden gebruikt bij de productie van farmaceutische werkzame stoffen, bevinden zich meestal onderaan grote vaten omdat ze hoge drukken kunnen weerstaan. Bij de installatie van een kogelkraan moet het procesreinigingsprotocol specifieke instructies bevatten voor demontage en visuele controle van de kogelkraan na afloop van de CIP-reiniging. Verdere stappen voor handmatige reiniging en het nemen van monsters voor controle op reinheid kunnen eveneens nodig zijn.

Dode zones, slangklemmen en pompen

Dode zones zijn gebieden in een leidingnet waar vloeistoffen of gassen kunnen blijven hangen en waar tijdens het spoelen geen water wordt doorgevoerd. Om redenen van hygiëne moeten dode zones in CIP-leidingen worden verminderd of, indien mogelijk, worden vermeden. Micro-organismen en verontreinigingen worden in dode leidingstukken en -vertakkingen tijdens doorspoel- en ontsmettingsprocessen feitelijk 'beschermd' en kunnen na verloop van tijd het leidingnet opnieuw besmetten. Dode takken in het procesleidingnet zijn niet acceptabel, tenzij ze fysiek kunnen worden onderzocht en bemonsterd om op reinheid te controleren. Takken en/of T-stukken voor procesinstallaties moeten horizontaal worden geplaatst. Hun lengte mag niet meer dan 1,5 keer de diameter van de leiding bedragen. In afbeelding 3 is een dode leiding met de aanbevolen uitlijning te zien.

Het leidingnet wordt effectief gereinigd door de reinigingsoplossing met een doorstroomsnelheid te circuleren die turbulente stromingsverhoudingen creëert. Over het algemeen zijn de doorstroomsnelheden in CIP veel hoger dan die in productiewerkzaamheden. Een parameter (de zogenaamde Reynolds-getal, Re) wordt gebruikt om te bepalen of een stroming laminar of turbulent is. Deze dimensieloze waarde beschrijft het verwachte stromingsprofiel voor een vloeistof die onder bepaalde streefparameters stroomt. Voor een vloeistof die door een leidingstelsel stroomt, kan Re als volgt worden berekend:

Re = D·V/µ

Hierin staan D voor de diameter van de leiding, ρ voor de dichtheid van de vloeistof, V voor de karakteristieke stromingssnelheid van de vloeistof en µ voor de viscositeit van de vloeistof. Re-waarden boven 4000 leiden tot turbulentie, wat kan resulteren in willekeurige wervelingen, draaikolken en andere stromingsinstabiliteiten die mechanische krachten op de wand van de leiding uitoefenen [6]. Willekeurige wervelingen zijn gunstiger dan een zachte en constante stroming, omdat ze mengen bevorderen en helpen om hernieuwde afzetting van procesverontreinigingen te voorkomen (afbeelding 4). De meeste ontwerpers van een CIP-systeem zouden een stromingssnelheid van ongeveer 1,5 meter per seconde aanbevelen voor watergebaseerde oplossingen, om gassen te verdrijven, dode zones te doorbreken en verticale, naar beneden gerichte leidingwerken te vullen.

Voor horizontale afzuigkanalen wordt een helling van 0,5 tot 1 cm per meter leiding aanbevolen. De helling moet in de richting van de afvoerpunt liggen.

Pompen moeten binnen het leidingnet worden gereinigd. Als een pomp niet nodig is voor de werking in de CIP-cirkel, kan de stroming via een bypass worden omgeleid. Over het algemeen bepalen de hygiënische eigenschappen van een pomp de materialen voor de pompruimte en afdichtingen. Op enkele uitzonderingen na bevatten pompen meestal een afdichtingsmechanisme op de roterende as. De meeste hygiënische pompen beschikken over afdichtingsmechanismen buiten het gebied dat in contact komt met het product, waarbij elastomeren minimaal worden blootgesteld aan het product en de reinigingsoplossing.

Tank, interne componenten en andere apparatuur

Geneesmiddelen kunnen worden verwerkt in verschillende vaten, die allen verschillende vormen, maten en configuraties hebben. Als ze ter plaatse worden gereinigd, moeten de procesvaten een kegelvormige kop en een bodem hebben die het afvoeren van vloeistoffen mogelijk maken. Platte bodems, die zelden worden gebruikt in farmaceutische toepassingen, moeten voorzien zijn van uitlaatopeningen onder of aan de zijkant. Bij gebruik van zij-uitlaatopeningen moeten deze onder de zijwand liggen en moet de tank een helling in de richting van de afvoer hebben. Om goede resultaten te behalen, moet de tank vloeistoffen afvoeren met hetzelfde debiet als waarmee ze worden ingelaten. Deze principes moeten ook worden gevolgd voor CIP-tanks.

Voor de onderste uitlaat van een vat is doorgaans een roterende rem nodig om het wervelen (vortexen) van de stroming te voorkomen. Gangbare opties hiervoor zijn onderbrekers in disc- of X-vorm. Beide zijn eenvoudig ter plaatse te reinigen.

Voor het ontwerp van de sproeikoppen moeten dezelfde richtlijnen gelden als voor de sanitairindustrie die eerder voor de leidingbouw zijn besproken. De lengte- tot diameterverhouding moet rond de 1,5 liggen, en de sproeikoppen moeten bij voorkeur bovenop de tank worden geplaatst. Drukontlastingssystemen zoals breekschijven zijn bijvoorbeeld gemakkelijker te reinigen als ze direct op de sproeikop zijn gemonteerd en niet op een straalpijp. De isolatie van de tank kan het ontwerp van de sproeikop beïnvloeden; mogelijk is een conisch toelopende boorgat nodig. De zij-aansluitingen moeten een helling in de richting van de afvoer hebben.

Spuitapparatuur

Vaten worden effectief gereinigd door reinigingsoplossingen via spuitapparatuur te verdelen. Verschillende formaten van deze apparatuur zijn beschikbaar. Onder andere statische apparaten zoals sproeikogels, sproeibronnen en sproeikorrels, maar ook dynamische apparaten die op meerdere assen kunnen draaien. Spuitapparatuur kan grote oppervlakken in vaten, vultrichters, ventilatieleidingen en leidingen met een diameter van meer dan 20 cm bestrijken. In vaten leiden statische sproeikoppen de oplossing tot in de bovenste kop, waar ze in cascades naar beneden stromen. In vergelijking daarmee werken dynamische sproeikoppen bij relatief hoge drukken en kunnen ze in verschillende hoeken draaien om de oppervlakken te behandelen.

Alle CIP-spuitapparatuur moet uitlaatopeningen bevatten die zelfreiniging mogelijk maken. Het wordt aanbevolen om regelmatig te inspecteren of de sproeioffingen niet verstopt raken door deeltjes en verontreinigingen, wat de werking en de druk van de sproeistraal kan beïnvloeden.

De benodigde doorstroomsnelheid voor het juiste sproei- en cascadeffect is vastgesteld op 31,1 l/min per meter omtrek van de tank in een verticale tank en 10,2 l/min per vierkante meter oppervlak in een horizontale tank. Afleidplaten, duwbuizen, sproeikoppen of roerwerken in een tank vormen een extra uitdaging voor het reinigingsproces omdat ze voorkomen dat de ingespoten vloeistof de verste zijde van de tankwand bereikt. Bij aanwezigheid van deze mechanische componenten kunnen aanvullende sproeikoppen nodig zijn om uitsteeksels en 'schaduwzones' te bereiken.

Verschillende roerwerken zijn beschikbaar voor elke behoefte in het productieproces en kunnen worden geselecteerd. Roerwerken met gekantelde bladen kunnen worden gereinigd met behulp van de tankspuitapparatuur. Voor andere roerwerken, zoals Rushton-impellers die worden gebruikt in biopharma-processen, kunnen sproeikoppen onder de impeller nodig zijn om een grondige reiniging te garanderen. Alternatieven voor het reinigen van de roervleugels omvatten onderdompeling in de reinigingsoplossing en het installeren van een mechanische omwenteling om vuil te verwijderen.

Het meest effectief worden afzuitleidingen, condensatoren, inlaattrichters/uitloopglijbanen en alle andere vormen van apparatuur gereinigd door de directe toepassing van CIP-oplossing via een sproeisysteem. Verstuivers die zijn aangesloten op vaste of quasi-permanente leidingen van het CIP-systeem worden voor het sproeien omhoog en zijwaarts gebruikt. Dit zorgt voor het vormen van filmlagen die verontreinigingen meedragen.

Transfer systemen spelen een belangrijke rol bij CIP-systemen. Dit zijn metalen platen met een sproeiverdeelpunt die meerdere leidingen kunnen verbinden. Transfer systemen worden gebruikt voor het toevoeren en aanpassen van de stroming van reinigingsvloeistoffen door verschillende CIP-leidingen die op meerdere procesonderdelen binnen een leidingnet zijn aangesloten. Een zogenaamde 'Jumper' of U-bocht van het transfersysteem helpt de stroom tussen verschillende vloeistoffen in de productie te scheiden, zonder het risico op kruiscontaminatie.

Ontwikkeling van cycli voor CIP en validatie voor GMP-toepassingen

Nadat een CIP-systeem grondig is ontworpen, moet het worden getest. De kwalificatie van de apparatuur moet succesvol worden afgerond voordat het volledig in gebruik wordt genomen. De installatiekwalificatie (IQ), operationele kwalificatie (OQ) en computerkwalificatie (CQ) vormen een goede basis om te waarborgen dat alle CIP-componenten correct zijn geïnstalleerd en naar verwachting functioneren.

Naast de mechanische tests van de installatie is het bepalen van de cycli en de meest effectieve reinigingsrecepturen van belang. Pre-validatiestudies zijn nuttig om de te gebruiken reinigingschemicaliën en cyclusparameters vast te stellen. Een standaard CIP-programma kan onder andere omvatten:

1. Eenmalig doorspoelen en legen om het grootste deel van de vervuiling te verwijderen
2. Reinigingsfase met circulerend alkalisch reinigingsmiddel
3. Kort waterspoelgang om alkalireiniger te verwijderen
4. Circulerende azijnspoeling
5. Waterspoelgang om azijnreinigers te verwijderen
6. Hoogwaardige waterspoelgang met daaropvolgende legen
7. Drogen door hitte of spoelen met stikstof

Bij validatie wordt aangetoond dat een reeks stappen en parameters consistent leiden tot de verwachte resultaten. Er moet een intern gecontroleerd en goedgekeurd protocol worden opgesteld dat doelstellingen, methodologie en acceptatiecriteria bevat. De validatie moet volgens het protocol worden uitgevoerd en alle tijdens de uitvoering verzamelde gegevens moeten worden verzameld en als bijlage bij het eindrapport worden meegeleverd. Er zijn veel handboeken en opleidingsmaterialen beschikbaar die u kunnen helpen bij het ontwikkelen van cGMP-reinigingsprotocollen en -procedures [7].

Alle resources gebruiken voor het CIP-ontwerp

Het ontwerpen van een effectief CIP-proces hangt af van de juiste identificatie van de componenten en van de kennis over hoe deze componenten voor een succesvolle reinigingsconfiguratie kunnen worden gebruikt of beschadigd. Het wordt eenvoudiger om de eisen voor het ontwerp en de implementatie van een betrouwbaar en effectief lokaal reinigingsproces (CIP) te begrijpen wanneer deze richtlijnen beschikbaar zijn. Ze kunnen dienen als naslagwerk voor medewerkers uit de afdelingen kwaliteit, engineering en productie die een gids nodig hebben om de aspecten van een ideaal CIP-systeem te beoordelen.

Er wordt echter nadrukkelijk op gewezen dat de ontwerpen van CIP-installaties veel complexer zijn dan hier weergegeven en dat doorgaans ook expertise moet worden ingeschakeld om te waarborgen dat alle noodzakelijke aspecten van het proces worden gedekt. De hier beschreven principes kunnen, ook al worden ze ondersteund door gepubliceerde bronnen, de adviezen en beoordelingen van fabrikanten en specialisten niet vervangen, die tijdens de inspectie ter plaatse directe, praktische en economische hulp kunnen bieden. Het is verstandig om de bestaande vakkennis volledig te benutten. Op de lange termijn kan dat tijd, middelen en ergernissen besparen.

Literatuurlijst

1. Seiberling, D.A. Clean-In-Place for Biopharmaceutical Processes. Informa Healthcare USA, Inc. 2008.
2. Seiberling, D.A en J.M. Hyde. Pharmaceutical Process Design Criteria for Validatable CIP Cleaning. Cleaning Validation, een exclusieve publicatie van het Institute of Validation Technology. mei 2005, pp 123-150.
3. PE 009-7. Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (Part II). Pharmaceutical Inspection Convention/Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S). september 2007, pp 1-45.
4. EN 13311-1. Biotechnology – Performance Criteria for Vessels Part 1: General Performance Criteria. maart 2001, pp 1-13.
5. Riedewald, F. Bacterial Adhesion to Surfaces: Influence of Surface Roughness. PDA journal of Pharmaceutical Science and Technology. 60 (3). mei-juni 2006, pp 164-171.
6. Perry, R.H., D.W, Green. Perry’s Chemical Engineers’ Handbook. McGraw-Hill. 8e editie. 2008, Sectie 6, pp 1-56.
7. LeBlanc, D.A. Validated Cleaning Technologies for Pharmaceutical Manufacturing. CRC Press. 2000.
8. Cerulli, G.J., J.W. Franks. Making the Case for Clean in Place. Chemical Engineering. februari 2002, pp 78-82.
9. Chisti Y., M. Moo-Young. Clean-in-place for industrial bioreactors: design, validation, and operation. Journal of Industrial Microbiology. 13. 1994, pp 201-207.
10. Fletcher N. How to avoid CIP Failure: Part 1. Cleanroom Technology. oktober/ november 2008, pp 18-20.
11. Fletcher N. How to avoid CIP Failure: Part 2. Cleanroom Technology. december 2008/ januari 2009, pp 21-23.
12. Verghese G., P. Lopolito. Cleaning Engineering and Equipment Design. Cleaning and Cleaning Validation Volume I, uitgegeven door P. Pluta, gepubliceerd door DHI Publishing en de Parenteral Drug Association. Hoofdstuk 8. 2009, pp 123-150.

Over de auteur

Elizabeth Rivera is een specialist in technisch klantenservice voor de STERIS Corporation (Mentor, Ohio, USA). Per e-mail bereikbaar via erivera@steris.com.