Fundamentos del diseño de equipos CIP (CIP = Limpieza en el lugar), utilizados en industrias reguladas por GMP

Figura 1: Esquema simplificado de una instalación CIP conectada a un recipiente de proceso.

Figura 2: Esquema simplificado de un sistema CIP, integrado en un recipiente de proceso.

Figura 3: Orientación recomendada del extremo muerto para evitar burbujas de aire y la inclusión de suciedad y contaminantes.

Figura 4: Perfiles de velocidad para el flujo en una tubería de forma cilíndrica.

Figura 1: Esquema simplificado de un skid CIP conectado a un recipiente de fabricación.

Figura 2: Esquema simplificado de un sistema CIP integrado en el recipiente de fabricación.

Figura 3: Orientación recomendada para la línea muerta con el fin de minimizar la atrapación de burbujas, tierra y residuos.

Figura 4: Perfiles de velocidad para el flujo en una tubería.

En la industria farmacéutica, biofarmacéutica, cosmética y de dispositivos médicos actual, se emplean diversos métodos para limpiar los equipos de proceso. Entre los procedimientos de limpieza se incluyen, entre otros, la limpieza con toallas y cepillos o el uso de pistolas rociadoras, lavadoras automáticas y sistemas CIP. Estos procedimientos difieren principalmente por el proceso mecánico aplicado en las superficies, así como por la cantidad de personal necesario para operarlos.

Aunque muchos de estos procedimientos de limpieza validados son aceptados mundialmente por las autoridades regulatorias de medicamentos, un número considerable de empresas están migrando sus procesos de limpieza existentes a sistemas CIP. Existen tres razones principales para este cambio: los sistemas CIP son efectivos, consistentes y confiables.

En la industria alimentaria, los sistemas CIP se han utilizado durante varias décadas. Su eficacia ha sido comprobada en esta aplicación comercial mucho antes de que estos sistemas se introdujeran en las empresas farmacéuticas [1, 2]. La capacidad de limpieza es constante, ya que solo se requieren pocas intervenciones por parte del operador, se reduce la probabilidad de errores humanos y se realiza un control continuo de parámetros críticos. Por estas y otras razones, el uso de sistemas CIP se ha convertido en un procedimiento estándar, especialmente en instalaciones reguladas por GMP.

La tarea principal de un sistema CIP es lograr la limpieza deseada sin desmontar los equipos de proceso. En general, la limpieza CIP se realiza mediante la circulación de soluciones de limpieza a través de tuberías, bombas, válvulas y rociadores, que distribuyen el agente de limpieza sobre las superficies del equipo. El proceso de limpieza puede incluir pasos como preparar la solución de limpieza a una concentración predefinida, calentar la solución, circular las soluciones de limpieza y enjuague a través de todas las superficies del equipo y, finalmente, secar hasta alcanzar el grado de sequedad deseado.

Ventajas y desafíos de la limpieza CIP

Los sistemas CIP pueden controlar, supervisar y documentar parámetros críticos utilizados en los procesos de limpieza automatizados. Normalmente, parámetros como tiempo (tiempo), acción (medida), concentración de detergente y temperatura (TACT) determinan la limpieza alcanzada en un proceso. El control de estos parámetros conduce eficazmente a un rendimiento de limpieza confiable de los agentes de limpieza. Además, en un proceso CIP, la documentación del ciclo, que es crucial para la validación del proceso y la aprobación del lote del producto, se genera automáticamente.

Otra ventaja es que los parámetros de limpieza pueden optimizarse más fácilmente cuando se utiliza un sistema CIP. Un proceso CIP permite al usuario establecer parámetros TACT más agresivos que los posibles en otros métodos de limpieza manual. Por ejemplo, en lugar de los limpiadores neutros, que son más seguros para aplicaciones manuales, se pueden usar formulaciones alcalinas o ácidas. También se pueden aplicar concentraciones y temperaturas más altas para lograr una limpieza más efectiva.

Además, los sistemas CIP ofrecen ventajas para el operador y la seguridad del proceso. Por ejemplo, si los equipos de proceso pueden limpiarse sin necesidad de desmontarlos, se reduce la exposición del operador a residuos potenciales de medicamentos y productos químicos peligrosos. También disminuye el riesgo de dañar los equipos, ya que el montaje y desmontaje manual puede ocasionar errores humanos. Si estos procedimientos no se realizan correctamente, pueden provocar fallas o daños graves en los equipos. Además, el uso de sistemas CIP puede eliminar la necesidad de que los empleados ingresen al interior de los tanques para limpiar partes afiladas, como cuchillas de agitadores o áreas difíciles de acceder, reduciendo así el riesgo de lesiones.

Aunque las desventajas de los sistemas CIP son mínimas, todavía existe una resistencia significativa en algunas empresas respecto a su implementación. Una de las razones más comunes es la limitación física de sus equipos de proceso. No todos los equipos de producción pueden limpiarse completamente en sitio sin realizar modificaciones en la maquinaria. Incluso con las modificaciones, en algunos casos puede ser necesario realizar limpiezas que no sean "in situ", lo cual implica tiempo y costos; además, un sistema CIP debe pasar por un proceso de calificación, que consume recursos y requiere tiempo. Asimismo, el software y hardware necesarios pueden ser complejos y requerir personalización para cada proceso. No existe una solución universal aplicable en todos los casos. Por ello, la inversión inicial en adquisición, instalación y calificación de un sistema CIP es necesaria antes de que pueda operar en un entorno regulado por GMP [3].

Si una planta decide invertir en un sistema CIP, estas directrices de diseño le ayudarán a optimizar su eficiencia operativa y la efectividad de la limpieza.

Instalaciones CIP y aptas para CIP

Un sistema CIP incluye equipos y/o componentes utilizados para realizar una limpieza en sitio. Estos sistemas pueden ser totalmente o parcialmente automatizados para minimizar las intervenciones del operador. Pueden ser instalaciones fijas o sistemas portátiles destinados a limpiar varias partes de la planta en la misma línea de producción. La Figura 1 muestra un ejemplo de una instalación CIP fija conectada a una planta de producción. Los sistemas CIP también pueden integrarse conceptualmente y constructivamente en la propia planta. La Figura 2 muestra un gran recipiente que contiene todos los componentes necesarios para realizar una limpieza sin necesidad de un sistema CIP separado. Todos los pasos de limpieza, en particular la preparación y calentamiento de la solución de limpieza, se realizan en el mismo recipiente.

Materiales de construcción

Los materiales utilizados en equipos GMP deben ser fáciles de limpiar, ofrecer protección contra la corrosión y no ser reactivos con las condiciones del proceso de producción o limpieza. Las superficies deben ser lisas y fabricadas con materiales adecuados para el proceso. La mayoría de los equipos están hechos principalmente de acero inoxidable (categorías 304 o 316), además de vidrio, hastelloy u otros materiales resistentes a la corrosión. Las juntas y válvulas se fabrican con plásticos y elastómeros apropiados para el uso previsto.

Para facilitar la limpieza, las superficies no deben presentar arañazos, grietas, marcas o defectos. Las superficies pulidas con una rugosidad ≤ 1,6 µm han sido especificadas específicamente para la industria biotecnológica para facilitar la limpieza [4]; sin embargo, estudios recientes indican que la capacidad de limpieza de las superficies está más influenciada por defectos superficiales que por la rugosidad misma [5].

Sistema de tuberías y conexiones de proceso

Las soldaduras se prefieren para conectar sistemas de tuberías que transportan soluciones de producto y limpieza. Una soldadura adecuada no debe presentar grietas excesivas, depresiones, desalineaciones ni deformaciones que puedan contribuir a la corrosión del componente. Para conexiones temporales, utilizadas en mantenimiento o reconfiguración de procesos, las conexiones de abrazadera, conocidas en instalaciones sanitarias, son técnicas aceptadas para unir dos extremos similares con una junta de elastómero en medio. Para aplicaciones de alta presión, se han desarrollado variantes de estas conexiones de abrazadera. Se deben evitar las conexiones con bridas o de tipo excéntrico, ya que el material de sellado puede no ajustarse correctamente y acumular residuos en la zona de sellado.

Las válvulas de membrana y de compresión son las soluciones más recomendadas y también consideradas apropiadas en la industria sanitaria. En otros tipos de válvulas (válvulas de bola, válvulas de cierre y mariposas), existe el riesgo de contaminación, ya que la suciedad y las impurezas pueden acumularse en los sellos de vástago y en las rendijas, dificultando su limpieza en sitio. Las válvulas de bola, que se usan generalmente en la producción de ingredientes farmacéuticos activos, suelen ubicarse en la parte inferior de grandes recipientes, ya que soportan altas presiones. La instalación de una válvula de bola debe incluir instrucciones específicas para el proceso de limpieza, que describan el desmontaje y la inspección visual tras la limpieza CIP. También pueden ser necesarios pasos adicionales de limpieza manual y toma de muestras para verificar la limpieza.

Zonas muertas, abrazaderas de manguera y bombas

Las zonas muertas son áreas en un sistema de tuberías donde pueden acumularse líquidos o gases y donde no se realiza circulación de agua durante el lavado. Por razones evidentes, estas zonas deben reducirse o evitarse en las tuberías CIP. Los microorganismos y contaminantes pueden acumularse en los tramos y depresiones de las tuberías durante los procesos de enjuague y desinfección, y pueden recontaminar el sistema con el tiempo. Las ramas muertas en las tuberías de proceso no son aceptables, a menos que puedan ser inspeccionadas y muestreadas para verificar su limpieza. Las ramas y/o tees deben colocarse en posición horizontal. Su longitud no debe exceder 1,5 veces el diámetro de la tubería. La Figura 3 muestra un ejemplo de una zona muerta con la orientación recomendada.

El sistema de tuberías se limpia eficazmente mediante la circulación de la solución de limpieza a una tasa de flujo que genera condiciones turbulentas. En general, las tasas de flujo en CIP son mucho mayores que las usadas en procesos de producción. Se utiliza un parámetro, llamado número de Reynolds (Re), para determinar si el flujo es laminar o turbulento. Este valor adimensional describe el perfil de velocidad esperado para un fluido que fluye bajo ciertos parámetros de diseño. Para un fluido en un sistema de tuberías, Re se calcula como:

Re = D·V/µ

Donde D es el diámetro de la tubería, ρ la densidad del fluido, V la velocidad característica del flujo y µ la viscosidad del fluido. Re por encima de 4000 indica turbulencias, que generan remolinos, vórtices y otras inestabilidades de flujo que contribuyen a ejercer efectos mecánicos en las paredes de las tuberías [6]. Los remolinos aleatorios son preferibles a un movimiento suave y constante del fluido, ya que fomentan la mezcla y ayudan a eliminar la redeposición de contaminantes del proceso (Figura 4). La mayoría de los diseñadores de sistemas CIP recomendarían una velocidad del fluido de aproximadamente 1,5 m/s para soluciones acuosas, para desplazar gases, atravesar zonas muertas y llenar tuberías verticales descendentes.

Para conductos horizontales de ventilación, se recomienda una pendiente de 0,5 a 1 cm por metro de tubería, en dirección a los puntos de descarga.

Las bombas deben limpiarse dentro del sistema de tuberías. Si una bomba no es necesaria para operar en el ciclo CIP, su circulación puede desviarse mediante un bypass. En general, las propiedades higiénicas de una bomba determinan los materiales de su carcasa y sellos. Con algunas excepciones, las bombas suelen tener un mecanismo de sellado en el eje rotatorio. La mayoría de las bombas higiénicas cuentan con mecanismos de sellado fuera del área en contacto con el producto, minimizando la exposición de los elastómeros al producto y a la solución de limpieza.

Tanques, componentes internos y otros equipos

Los medicamentos pueden procesarse en diferentes tipos de recipientes, con diversas formas, tamaños y configuraciones. Cuando se limpian en sitio, los tanques de proceso deben tener una tapa cónica y un fondo que permita el vaciado de líquidos. Los fondos planos, poco utilizados en aplicaciones farmacéuticas, deben contar con salidas en la parte inferior o lateral. Cuando se emplean salidas laterales, estas deben estar por debajo de la pared lateral y el tanque debe tener una pendiente hacia la salida. Para obtener buenos resultados, el tanque debe vaciarse a la misma velocidad con la que ingresa el líquido. Estos principios también se aplican a los tanques CIP.

Para la salida inferior de un recipiente, generalmente se requiere un freno de rotación para evitar la formación de remolinos (vortex). Los tipos más comunes son los interruptores en disco o en forma de X, ambos fáciles de limpiar en sitio.

El diseño de las boquillas debe seguir las mismas directrices de la industria sanitaria previamente discutidas para las tuberías. La relación longitud-diámetro debe estar en torno a 1,5, y la boquilla debe colocarse preferentemente en la parte superior del recipiente. Dispositivos de alivio de presión, como discos de ruptura, son más fáciles de limpiar si se montan directamente en la boquilla, en lugar de en una manguera de pulverización. El aislamiento del tanque puede influir en el diseño de la boquilla, y en algunos casos puede ser necesaria una apertura cónica. Las conexiones laterales deben tener una pendiente hacia la zona de descarga.

Equipos de rociado

Los tanques se limpian eficazmente mediante la distribución de soluciones de limpieza con rociadores. Existen diferentes tipos de estos dispositivos, incluyendo equipos estáticos como bolas rociadoras, tubos rociadores y perlas rociadoras, así como equipos dinámicos que pueden rotar en múltiples ejes. Los rociadores pueden cubrir grandes áreas en recipientes, tolvas de llenado, conductos de ventilación y tuberías con diámetros superiores a 20 cm. En los recipientes, los rociadores estáticos dirigen la solución hasta la parte superior de la tapa, desde donde se distribuye en cascada hasta las zonas inferiores. Los rociadores dinámicos, en cambio, operan a altas presiones y pueden rotar en diferentes ángulos para cubrir las superficies.

Todos los rociadores CIP deben tener salidas que permitan la autolimpieza del equipo. Es recomendable realizar inspecciones periódicas para verificar que las salidas no se obstruyan con partículas o residuos, lo cual podría afectar la distribución y la presión del rociado.

La tasa de flujo necesaria para lograr un efecto de pulverización y cascada adecuados ha sido determinada y es de 31,1 l/min por metro de perímetro del recipiente en un tanque vertical y de 10,2 l/min por metro cuadrado de superficie en un tanque horizontal. Las placas deflectoras, tubos sumergidos, boquillas o brazos rociadores en un tanque representan desafíos adicionales, ya que impiden que la solución rociada alcance las áreas más remotas de las paredes del recipiente. Cuando estos componentes están presentes, puede ser necesario emplear rociadores adicionales para cubrir zonas elevadas y "sombras".

Se disponen de diversos tipos de brazos rociadores para diferentes necesidades en la producción. Los brazos con palas inclinadas pueden limpiarse con los rociadores del tanque. Para otros brazos, como los de tipo Rushton, que se usan en procesos biofarmacéuticos, puede ser necesario instalar rociadores debajo del impulsor para garantizar una limpieza exhaustiva. Otras opciones incluyen sumergir los componentes en la solución de limpieza o instalar mecanismos mecánicos de agitación para facilitar la remoción de suciedad.

La limpieza más efectiva de conductos de ventilación, condensadores, tolvas de entrada y salida, y otros equipos se realiza mediante la aplicación directa de la solución CIP desde un rociador. Los atomizadores conectados a tuberías permanentes o semi-permanentes del sistema CIP se emplean para rociar hacia arriba y en ángulo, formando películas que arrastran las impurezas.

Los sistemas de transferencia juegan un papel importante en los sistemas CIP. Estos consisten en placas metálicas con boquillas que pueden conectar varias tuberías. Se usan para introducir y modificar el flujo de líquidos de limpieza a través de diferentes tuberías del sistema, conectadas a varias partes del proceso. Un "jumper" o curva en U del sistema de transferencia ayuda a separar los flujos de diferentes líquidos en producción, evitando el riesgo de contaminación cruzada.

Desarrollo del ciclo de limpieza CIP y validación en aplicaciones GMP

Una vez que un sistema CIP ha sido diseñado cuidadosamente, debe ser probado. La calificación de equipos debe completarse con éxito antes de poner en operación total el sistema CIP. La calificación de instalación (IQ), operación (OQ) y de computadoras (CQ) proporcionan una buena base para asegurar que todos los componentes del CIP están instalados y funcionan según lo previsto.

Además de las pruebas mecánicas, es importante determinar las fases del ciclo y las formulaciones de limpieza más efectivas. Los estudios previos a la validación ayudan a definir los productos químicos y parámetros del ciclo a utilizar. Un programa estándar de CIP puede incluir:

1. Enjuague y vaciado inicial para remover la mayor parte de la contaminación
2. Fase de limpieza con circulación de detergente alcalino
3. Enjuague breve con agua para eliminar el detergente alcalino
4. Enjuague con ácido en circulación
5. Enjuague con agua para eliminar los ácidos
6. Enjuague final con agua de alta calidad y posterior vaciado
7. Secado mediante calor o enjuague con nitrógeno

Una validación demuestra que una serie de pasos y parámetros conducen de manera constante a los resultados esperados. Se debe elaborar un protocolo interno revisado y aprobado que incluya objetivos, metodología y criterios de aceptación. La validación debe realizarse según el protocolo, y todos los datos generados durante su ejecución deben recopilarse y anexarse al informe final de validación. Existen numerosos libros y materiales de capacitación disponibles en el mercado que pueden ayudar en la elaboración de protocolos y procedimientos de limpieza cGMP [7].

Utilización de todos los recursos en el diseño CIP

El diseño de un proceso CIP efectivo depende de la correcta identificación de los componentes del equipo y del conocimiento de cómo estos componentes pueden beneficiar o perjudicar la limpieza exitosa. Es más fácil comprender los requisitos para diseñar e implementar un proceso confiable y efectivo de limpieza en sitio (CIP) si se cuenta con estas directrices. Pueden ser útiles para personal de calidad, ingeniería y producción que necesiten una referencia para evaluar los aspectos de un sistema CIP ideal.

Se advierte, sin embargo,, que los diseños de sistemas CIP son mucho más complejos que lo aquí presentado y que generalmente se requiere experiencia adicional para garantizar que todos los aspectos necesarios del proceso estén cubiertos. Los principios aquí descritos, aunque respaldados por fuentes publicadas, no sustituyen las recomendaciones y evaluaciones de fabricantes y expertos en planificación, quienes pueden ofrecer asistencia práctica y económica durante la inspección in situ. Es recomendable aprovechar al máximo la experiencia especializada existente, ya que esto puede ahorrar tiempo, recursos y problemas a largo plazo.

Referencias bibliográficas

1. Seiberling, D.A. Clean-In-Place for Biopharmaceutical Processes. Informa Healthcare USA, Inc. 2008.
2. Seiberling, D.A y J.M. Hyde. Pharmaceutical Process Design Criteria for Validatable CIP Cleaning. Cleaning Validation, una publicación exclusiva del Institute of Validation Technology. Mayo 2005, pp 123-150.
3. PE 009-7. Guía de Buenas Prácticas de Fabricación para Productos Medicinales (Parte II). Convención de Inspección Farmacéutica / Esquema de Cooperación en Inspección Farmacéutica (PIC/S). Septiembre 2007, pp 1-45.
4. EN 13311-1. Biotecnología – Criterios de rendimiento para recipientes, Parte 1: Criterios generales de rendimiento. Marzo 2001, pp 1-13.
5. Riedewald, F. Adhesión bacteriana a superficies: influencia de la rugosidad superficial. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology. 60 (3). Mayo-Junio 2006, pp 164-171.
6. Perry, R.H., D.W. Green. Manual de Ingeniería Química de Perry. McGraw-Hill. 8ª edición. 2008, Sección 6, pp 1-56.
7. LeBlanc, D.A. Tecnologías de limpieza validadas para la fabricación farmacéutica. CRC Press. 2000.
8. Cerulli, G.J., J.W. Franks. Argumentando a favor de la limpieza en sitio. Ingeniería Química. Febrero 2002, pp 78-82.
9. Chisti Y., M. Moo-Young. Limpieza en sitio para bioreactores industriales: diseño, validación y operación. Journal of Industrial Microbiology. 13. 1994, pp 201-207.
10. Fletcher N. Cómo evitar fallos en CIP: Parte 1. Tecnología de salas limpias. Octubre/Noviembre 2008, pp 18-20.
11. Fletcher N. Cómo evitar fallos en CIP: Parte 2. Tecnología de salas limpias. Diciembre 2008/Enero 2009, pp 21-23.
12. Verghese G., P. Lopolito. Ingeniería de limpieza y diseño de equipos. Limpieza y Validación de Limpieza, Volumen I, editado por P. Pluta, publicado por DHI Publishing y la Parenteral Drug Association. Capítulo 8. 2009, pp 123-150.

Sobre la autora

Elizabeth Rivera es una especialista en servicio técnico para la corporación STERIS (Mentor, Ohio, EE.UU.). Puede contactarla por correo electrónico en erivera@steris.com.