Základy návrhu zařízení CIP (CIP = Cleaning in Place = čištění na místě), která se používají v odvětvích regulovaných GMP

Obrázek 1: Zjednodušený schéma zařízení CIP, které je připojeno k procesu.

Obrázek 2: Zjednodušený schéma systému CIP, který je integrován do procesní nádoby.

Obrázek 3: Doporučené uspořádání konce trubky, aby se zabránilo vzduchovým bublinám a zachycení nečistot a kontaminantů.

Obrázek 4: Profil rychlosti pro proudění v trubkovém potrubí.

Obrázek 1: Zjednodušený schéma CIP skříně připojené k výrobní nádobě.

Obrázek 2: Zjednodušený schéma systému CIP vloženého do výrobní nádoby.

Obrázek 3: Doporučená orientace mrtvého konce pro minimalizaci zachycení bublin, půdy a nečistot.

Obrázek 4: Profily rychlosti pro tok v trubkovém potrubí.

V dnešním farmaceutickém, biopharma, kosmetickém a lékařském přístrojovém průmyslu se používají různé metody čištění procesních zařízení. Mezi metody čištění patří mimo jiné ruční čištění ručníky a kartáči nebo použití stříkacích pistolí, mycích automatů a systémů CIP. Tyto metody se podstatně liší především mechanickým procesem, který se na površích aplikuje, a počtem obsluhujícího personálu, který je k tomu potřeba.

Ačkoliv je mnoho těchto validovaných metod čištění celosvětově akceptováno lékařskými úřady, značný počet firem přechází na systémy CIP. Existují tři důvody pro tento přechod: systémy CIP jsou účinné, konzistentní a spolehlivé.

V potravinářském průmyslu jsou systémy CIP již používány po mnoho desetiletí. Jejich účinnost byla prokázána v této komerční aplikaci dávno před tím, než byly zavedeny do farmaceutických společností [1, 2]. Výkon čištění je konstantní, protože je potřeba jen málo zásahů ze strany obsluhy, snižuje se pravděpodobnost lidské chyby a probíhá nepřetržitá kontrola kritických parametrů. Z těchto a dalších důvodů se používání systémů CIP stalo standardní metodou, zvláště v zařízeních regulovaných GMP.

Hlavním úkolem systému CIP je dosáhnout požadované čistoty bez demontáže procesních zařízení. Obecně se čištění CIP provádí cirkulací čisticích roztoků potrubím, čerpadly, ventily a stříkacími zařízeními, které rozdělují čisticí prostředek přes povrchové plochy zařízení. Proces čištění může zahrnovat kroky jako příprava čisticího roztoku na předem stanovenou koncentraci, ohřev čisticího roztoku, cirkulaci čisticích a oplachových roztoků přes všechny povrchy zařízení a nakonec sušení na požadovanou úroveň suchosti.

Výhody a výzvy čištění CIP

Systémy CIP mohou řídit, sledovat a dokumentovat kritické parametry používané při automatizovaných procesech čištění. Obvykle parametry jako čas (time), opatření (action), koncentrace čisticího prostředku (detergent concentration) a teplota (temperature) (TACT) určují dosaženou čistotu během procesu. Řízení těchto parametrů efektivně zajišťuje spolehlivý výkon čisticích prostředků. Navíc je v rámci procesu CIP automaticky generována dokumentace cyklu, která je klíčová pro validaci procesu a schválení výrobní dávky.

Další výhodou je, že při použití systému CIP je snazší optimalizovat čisticí parametry. Proces CIP umožňuje uživateli stanovit agresivnější TACT parametry než u jiných metod čištění, kde jsou zásahy stále prováděny ručně. Například lze místo neutrálních čisticích prostředků, které jsou bezpečnější pro manuální čištění, použít alkalické nebo kyselé receptury. Také lze použít vyšší koncentrace a teploty pro účinnější čištění.

Kromě toho systémy CIP přinášejí výhody i pro obsluhu a bezpečnost procesu. Například čištění zařízení bez nutnosti jejich rozebírání snižuje riziko expozice obsluhy potenciálně nebezpečným zbytkům léčiv a chemikáliím. Také se snižuje riziko poškození zařízení, protože montáž a demontáž jsou závislé na lidské chybě. Pokud tyto práce nejsou prováděny správně, může dojít k poruše nebo vážnému poškození zařízení. Navíc použití systémů CIP může eliminovat nutnost, aby personál vklouzl do vnitřku kotle, například při čištění ostrých částí, jako jsou míchací nože nebo těžko přístupná místa, čímž se snižuje riziko zranění.

Ačkoliv jsou nevýhody systémů CIP minimální, stále je u některých firem patrný odpor vůči zavádění této technologie. Jedním z nejčastějších důvodů jsou fyzické omezení jejich zařízení. Ne všechna výrobní zařízení lze kompletně vyčistit na místě bez úprav techniky. I s úpravami mohou být někdy nutné některé čištění provádět mimo místo, což stojí čas i peníze; systém CIP musí projít kvalifikací, což je časově náročný a nákladný proces. Navíc může být potřebný složitý software a hardware, který je třeba přizpůsobit konkrétním procesům. Neexistuje univerzální řešení. Proto je před použitím systému CIP nutná počáteční investice do pořízení, instalace a kvalifikace zařízení, než může být provozováno v prostředí regulovaném GMP [3].

Pokud se podnik rozhodne investovat do systému CIP, tyto pokyny mu pomohou optimalizovat jeho provozní efektivitu a účinnost čištění.

CIP a zařízení schopná CIP

Systém CIP obsahuje zařízení a/nebo komponenty používané k provádění čištění na místě. Tyto systémy mohou být plně nebo částečně automatizované, aby minimalizovaly zásahy obsluhy. Mohou být pevně instalované nebo přenosné, určené k čištění více částí zařízení na stejné výrobní lince. Na obrázku 1 je příklad pevně instalovaného systému CIP připojeného k výrobnímu zařízení. Systémy CIP lze také koncepčně a konstrukčně integrovat přímo do zařízení. Na obrázku 2 je zobrazen velký nádrž, která obsahuje všechny potřebné komponenty pro provedení čištění bez použití samostatného systému CIP. Všechny kroky čištění, včetně přípravy a ohřevu čisticího roztoku, jsou prováděny ve stejném nádrži.

Materiál konstrukce

Materiály používané pro GMP zařízení musí být snadno čistitelné, poskytovat ochranu proti korozi a nesmí být reaktivní s podmínkami výroby nebo čištění. Povrchy musí být hladké a vyrobené z materiálů vhodných pro proces. Zařízení je převážně z nerezové oceli (kategorie 304 nebo 316) a dále z skla, Hastelloy nebo jiných odolných korozivním vlivům. Těsnění a uzávěry jsou vyrobeny z plastů a elastomerů vhodných pro zamýšlené použití.

Aby bylo možné je optimálně čistit, nesmí povrchy obsahovat škrábance, praskliny, vrypy nebo jiné vady. Leštěné povrchy s drsností ≤ 1,6 µm byly speciálně stanoveny pro biotechnologický průmysl, aby usnadnily čištění [4]; novější studie však ukazují, že schopnost čištění povrchů je nejvíce ovlivněna vadami povrchu než jeho drsností [5].

Potrubní systém a procesní připojení

Svařování je preferovanou metodou připojení potrubních systémů určených k přepravě produktů a čisticích roztoků. Správně provedené svařování by nemělo vykazovat nadměrné praskliny, prohlubně, nesouososti nebo deformace povrchu, které by mohly později přispět ke korozi. U dočasných spojů, používaných například při údržbě nebo při úpravách vyžadujících více procesů, jsou běžně akceptované spojovací techniky, jako jsou svorky, které spojují dva podobné konce s elastomerním těsnícím kroužkem uprostřed. Pro vysokotlaké aplikace byly již vyvinuty varianty těchto svorek. Flanšové a excentrické spoje je třeba se vyvarovat, protože těsnící materiál nemusí správně sedět a mohou se v těsnění usazovat usazeniny.

Membránové a kuželové ventily jsou nejčastěji doporučovaným řešením a jsou v sanitárním průmyslu považovány za vhodné. U jiných typů ventilů (kulové, uzavírací a klapkové) může hrozit riziko kontaminace, protože se v těsněních a mezerách mohou shromažďovat nečistoty a usazeniny, které jsou obtížně čistitelné na místě. Kulové ventily používané při výrobě farmaceutických účinných látek jsou obvykle umístěny na dně velkých nádrží, protože odolávají vysokým tlakům. Při instalaci kulového ventilu musí obsahovat procesní čištění specifické pokyny popisující rozebrání a vizuální kontrolu kulového ventilu po dokončení CIP. Další kroky manuálního čištění a odběru vzorků ke kontrole čistoty mohou být také nutné.

Bezpečnostní zóny, hadicové svorky a čerpadla

Bezpečnostní zóny jsou oblasti v potrubním systému, kde může docházet ke zdržení tekutin nebo plynů a kde se při mytí nezaměňuje voda. Z rozumných důvodů by měly být tyto zóny minimalizovány nebo pokud možno eliminovány v systémech CIP. Mikroorganismy a nečistoty se v délkách potrubí s bezpečnostními zónami a v zářezech mohou při proplachu a dezinfekci „ukrýt“ a po čase mohou kontaminovat celý systém. Odbočky v procesu nejsou přijatelné, pokud nelze je vizuálně zkontrolovat a odebrat z nich vzorky pro kontrolu čistoty. Odbočky a T-kusy musí být umístěny vodorovně. Jejich délka nesmí přesáhnout 1,5násobek průměru potrubí. Na obrázku 3 je znázorněn bezpečnostní zón s doporučeným směrem orientace.

Systém potrubí se účinně čistí tím, že se čisticí roztok cirkuluje s průtokem, který vytváří turbulentní podmínky. Obecně jsou průtoky CIP mnohem vyšší než průtoky používané při výrobních procesech. Parametr (tzv. Reynoldsovo číslo, Re) se používá k určení, zda je proudění laminární nebo turbulentní. Tato bezrozměrná veličina popisuje očekávaný profil rychlosti proudění tekutiny za určitých podmínek. U tekutiny proudící v potrubí lze Re vypočítat takto:

Re = D·V/µ

Kde D je průměr potrubí, ρ je hustota kapaliny, V je charakteristická rychlost proudění kapaliny a µ je viskozita kapaliny. Re vyšší než 4000 vede k turbulence, které způsobují víry, víření a další nestability proudění, jež přispívají k mechanickému namáhání stěn potrubí [6]. Náhodné víry jsou lepší než jemné a konstantní proudění, protože podporují promíchání a pomáhají odstranit opětovné usazování nečistot z procesu (obrázek 4). Většina konstrukcí CIP systémů doporučuje rychlost proudění přibližně 1,5 m/s pro vodou založené roztoky, aby vytlačila plyny, pronikla do bezpečnostních zón a naplnila vertikální potrubí směřující dolů.

Pro horizontální odvětrávací kanály je nutné sklon 0,5 cm až 1 cm na metr potrubí. Sklon musí směřovat k odvodním místům.

Čerpadla musí být čištěna přímo v potrubním systému. Pokud čerpadlo není potřeba pro provoz v systému CIP, může být proudění přesměrováno přes bypass. Obecně hygienické vlastnosti čerpadla určují materiály jeho čerpací komory a těsnění. S výjimkou některých případů obvykle čerpadla obsahují těsnící mechanismus na rotující hřídeli. Většina hygienických čerpadel má těsnící mechanismy mimo oblast kontaktu s produktem, přičemž elastomery jsou minimálně vystaveny produktu a čisticím roztokům.

Nádoby, komponenty uvnitř zařízení a další zařízení

Léčiva mohou být zpracovávána v různých nádržích, které mají různé tvary, velikosti a konfigurace. Pokud mají být čištěny na místě, musí mít procesní nádoby kuželovou hlavu a dno umožňující vypouštění kapaliny. Ploché dna, které se v farmaceutickém průmyslu zřídka používají, musí mít výpustní otvory na dně nebo na bocích. Pokud jsou použity boční výpustní otvory, musí být umístěny pod úrovní boční stěny a nádoba musí mít sklon směrem k výpusti. Aby bylo dosaženo dobrých výsledků, musí nádoba vypouštět kapalinu stejnou rychlostí, jakou do ní přitéká. Tyto zásady platí i pro systémy CIP.

Pro spodní výpustní otvor nádoby je obvykle nutná rotační brzda, která zabrání víření (vortexu) proudění. Nejčastěji jsou používány odpojovače typu disk nebo X. Oba jsou snadno čistitelné přímo na místě.

Design trysky musí splňovat hygienické normy, které platí pro potrubní systém. Poměr délky k průměru musí být kolem 1,5 a tryska by měla být umístěna raději nahoře na nádrži. Zařízení na úlevu od tlaku, jako jsou praskové desky, jsou jednodušší na čištění, pokud jsou přímo na trysce a nikoli na trubce. Izolace nádrže může ovlivnit design trysky, případně je nutné konické průřezy trysky. Boční připojení musí mít sklon směrem k výpusti.

Stříkací zařízení

Nádoby jsou účinně čištěny tím, že se čisticí roztok rozstřikuje pomocí stříkacích zařízení. K dispozici jsou různé typy těchto zařízení, včetně statických, jako jsou stříkací koule, trubky a perličky, ale i dynamických, které se mohou otáčet kolem více os. Stříkací zařízení mohou pokrýt velké povrchy v nádržích, plnicích šachtách, ventilačních potrubích a trubkách s průměrem přes 20 cm. V nádržích statická zařízení směrují roztok až do horní kuželové části, odkud se rozlévá v kaskádách dolů. Naopak dynamická zařízení pracují při relativně vysokém tlaku a mohou se otáčet pod různými úhly, aby pokryla povrchy.

Všechna CIP stříkací zařízení musí mít výpustní otvory umožňující samočištění. Je vhodné pravidelně kontrolovat, zda se tyto otvory nezanášejí částicemi a nečistotami, které by mohly ovlivnit výkon a tlak stříkacího paprsku.

Pro správný efekt stříkání a kaskádování byla stanovena průtoková rychlost, která činí 31,1 l/min na metr obvodu nádoby v svislých nádržích a 10,2 l/min na čtvereční metr povrchu v horizontálních nádržích. Přepážky, ponorné trubky, trysky nebo ramena v nádrži představují další výzvu pro čištění, protože brání tomu, aby stříkaná kapalina dosáhla nejvzdálenějších částí stěn. Při přítomnosti těchto mechanických součástí mohou být nutná další stříkací zařízení, aby se dosáhlo zákrytů a „stínových zón“.

Různá ramena jsou dostupná a volitelná podle potřeb výroby. Ramena s nakloněnými lopatkami lze čistit pomocí systémů CIP. U jiných typů, například Rushtonových impellerů používaných v biopharma, mohou být pod impellerem potřebná stříkací zařízení pro důkladné čištění. Další možnosti čištění zahrnují ponoření zařízení do čisticího roztoku nebo instalaci mechanického pohybu pro usnadnění odstraňování nečistot.

Nejúčinnější je čištění odvětrávacích potrubí, kondenzátorů, vstupních šachet/odvodních žlabů a dalších zařízení pomocí přímého nanášení CIP roztoku ze stříkacího zařízení. Zbrusu připojené nebo téměř trvale připojené rozprašovače jsou používány pro stříkání shora a do stran. To vytváří filmové vrstvy, které odplavují nečistoty.

Transferové systémy hrají důležitou roli v systémech CIP. Jsou to kovové desky s tryskami, které mohou spojovat několik potrubí. Používají se k přívodu a změně proudění čisticích kapalin přes různé části systému, které jsou připojeny k několika procesním zařízením. Takzvaný „jumper“ nebo U-tvarovaný spojovací díl transferového systému pomáhá oddělit proudění různých kapalin používaných v výrobě, aniž by došlo ke křížové kontaminaci.

Vývoj cyklu pro CIP a validace pro GMP

Po důkladném návrhu systému CIP je nutné jej otestovat. Kvalifikace zařízení by měla být úspěšně dokončena před plným uvedením systému do provozu. Instalace (IQ), provozní kvalifikace (OQ) a počítačová kvalifikace (CQ) tvoří dobrý základ k zajištění správné instalace a funkčnosti všech komponent CIP.

Kromě mechanických testů zařízení je důležité určit fáze cyklu a nejúčinnější receptury čištění. Předběžné validační studie pomáhají stanovit chemikálie a parametry cyklu. Standardní program CIP může zahrnovat:

1. Jednorázové propláchnutí a vypuštění k odstranění většiny znečištění
2. Čisticí fáze s cirkulujícím alkalickým čisticím prostředkem
3. Krátký oplach vodou k odstranění alkalického čisticího prostředku
4. Cirkulující kyselá oplachová fáze
5. Oplach vodou k odstranění kyselých čisticích prostředků
6. Vysoce kvalitní oplach vodou s následným vypuštěním
7. Sušení teplem nebo propláchnutím dusíkem

U validace je třeba prokázat, že série kroků a parametrů vede konzistentně k očekávaným výsledkům. Mělo by být vypracováno interně schválené a ověřené protokol, který obsahuje cíle, metodologii a kritéria přijetí. Validace musí být provedena podle protokolu a veškerá data získaná během její realizace musí být shromážděna a přiložena k závěrečnému balíčku dokumentace. Na trhu je k dispozici mnoho učebnic a školících materiálů, které vám pomohou s vývojem cGMP protokolů a postupů čištění [7].

Všechny zdroje by měly být využity při návrhu CIP

Navržení účinného procesu CIP závisí na správné identifikaci komponent zařízení a na znalosti toho, jak tyto komponenty mohou při správném nebo nesprávném použití pomoci či uškodit při čištění. Je jednodušší pochopit požadavky na návrh a implementaci spolehlivého a účinného procesu čištění na místě (CIP), pokud jsou tyto pokyny po ruce. Mohou sloužit zaměstnancům z oddělení kvality, inženýrství a výroby, kteří potřebují referenční příručku pro posouzení aspektů ideálního systému CIP.

Je však výslovně zdůrazněno, že návrhy CIP zařízení jsou mnohem složitější, než je zde uvedeno, a že je obvykle nutné využít odborné znalosti, aby bylo zajištěno pokrytí všech aspektů procesu. Zde popsané základní principy, i když jsou podloženy publikovanými zdroji, nemohou nahradit doporučení a posudky výrobců a odborných projektantů, kteří při místní kontrole mohou poskytnout přímou, praktickou a ekonomickou pomoc. Je rozumné plně využít dostupnou odbornou způsobilost. To může dlouhodobě ušetřit čas, zdroje a starosti.

Seznam literatury

1. Seiberling, D.A. Clean-In-Place for Biopharmaceutical Processes. Informa Healthcare USA, Inc. 2008.
2. Seiberling, D.A a J.M. Hyde. Pharmaceutical Process Design Criteria for Validatable CIP Cleaning. Cleaning Validation an Exclusive Publication by the Institute of Validation Technology. May 2005, pp 123-150.
3. PE 009-7. Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (Part II). Pharmaceutical Inspection Convention/Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S). September 2007, pp 1-45,
4. EN 13311-1. Biotechnology – Performance Criteria for Vessels Part 1: General Performance Criteria. March 2001, pp 1-13.
5. Riedewald, F. Bacterial Adhesion to Surfaces: Influence of Surface Roughness. PDA journal of Pharmaceutical Science and Technology. 60 (3). May-June 2006, pp 164-171.
6. Perry, R.H., D.W, Green. Perry’s Chemical Engineers’ Handbook. McGraw-Hill. 8. vydání 2008, Sekce 6, s. 1-56.
7. LeBlanc, D.A. Validated Cleaning Technologies for Pharmaceutical Manufacturing. CRC Press. 2000.
8. Cerulli, G.J., J.W. Franks. Making the Case for Clean in Place. Chemical Engineering. únor 2002, s. 78-82.
9. Chisti Y., M. Moo-Young. Clean-in-place for industrial bioreactors: design, validation, and operation. Journal of Industrial Microbiology. 13. 1994, s. 201-207.
10. Fletcher N. How to avoid CIP Failure: Part 1. Cleanroom Technology. říjen/listopad 2008, s. 18-20.
11. Fletcher N. How to avoid CIP Failure: Part 2. Cleanroom Technology. prosinec 2008/leden 2009, s. 21-23.
12. Verghese G., P. Lopolito. Cleaning Engineering and Equipment Design. Cleaning and Cleaning Validation Volume I, ed. P. Pluta, vydáno DHI Publishing a Parenteral Drug Association. Kapitola 8. 2009, s. 123-150.

O autorech

Elizabeth Rivera je specialistkou na technickou zákaznickou podporu ve společnosti STERIS Corporation (Mentor, Ohio, USA). Kontaktovat ji lze e-mailem na adrese erivera@steris.com.